Stručna zajednica za preuređenje kupaonice

Liječenje Recklinghausenove bolesti. Neurofibromatoza - što je to? Liječenje i prognoza

Bolest koja se temelji na razvoju tumora (neurofibroma) iz živčanog tkiva, kako u središnjem živčanom sustavu tako i na perifernim živcima. Simptomi neurofibromatoze Recklinghausen ovise o mjestu tumora. Najraniji i najtipičniji znak bolesti su staračke pjege veće od 1,5 cm Dijagnoza se postavlja na temelju klinike i nasljedne prirode bolesti. Za otkrivanje tumora koriste se metode rendgenskog i tomografskog pregleda. Ne postoji specifično liječenje Recklinghausenove neurofibromatoze. Tumori se uklanjaju prema indikacijama.

Opće informacije

Prema promatranjima kliničke dermatologije, Recklinghausenova neurofibromatoza najčešće se dijagnosticira u dobi od 3 do 16 godina. U prisutnosti lezija središnjeg živčanog sustava izoliran je središnji oblik bolesti (NF2), au slučaju oštećenja samo perifernih živaca - periferni (NF1). Recklinghausenova neurofibromatoza tipa 1 javlja se 1 put u 4000 rođenih, a NF2 je mnogo rjeđi - 1 put u 50 000.

Uzroci neurofibromatoze Recklinghausen

Neurofibromatoze su nasljedne bolesti koje nastaju u vezi s poremećajima gena. Recklinghausenov oblik prenosi se autosomno dominantno. To znači da je vjerojatnost rođenja djeteta s patologijom kod bolesnog roditelja 50%. U nekim slučajevima, Recklinghausenova neurofibromatoza razvija se kao rezultat spontane mutacije u obitelji u kojoj slučajevi ove bolesti prethodno nisu primijećeni.

Simptomi neurofibromatoze Recklinghausen

Kliničku sliku Recklinghausenove neurofibromatoze karakterizira značajna raznolikost simptoma. po najviše rani znak, dopuštajući sumnju na bolest, je prisutnost u novorođenčetu ili djetetu više od 5 staračkih pjega promjera 1,5 cm ili više. Obično se nalaze na trupu i vratu, ali mogu biti na licu i ekstremitetima. U pravilu, staračke pjege kod neurofibromatoze imaju boju mliječne kave, ali mogu se pojaviti ljubičaste, plave, pa čak i depigmentirane mrlje.

Periferni oblik karakterizira razvoj višestrukih neurinoma perifernih živaca i neurofibroma u obliku potkožnih čvorova. Tumori se mogu lokalizirati na trupu, vratu, glavi, udovima. Imaju zaobljeni oblik, mobilni i bezbolni kada se palpiraju. Veličina takvih formacija je u prosjeku 1-2 cm, ali u nekim slučajevima dostižu značajnu veličinu s težinom od oko 2 kg. Koža iznad tumora često je jače pigmentirana, a na vrhu lezije mogu rasti dlake.

Kada se neurinomi pojave na završnim ograncima živčanih debla, dolazi do otežane limfne drenaže i razvoja "elefantijaze" (limfedema), koja se očituje povećanjem volumena ekstremiteta, dijela lica i jezika. . Često se NF1 kombinira s razvojnim anomalijama kostura: skoliozom, asimetrijom lubanje, nefuzijom lukova kralježaka itd. Specifičan znak neurofibromatoze Recklinghausen tipa 1 je otkrivanje bjelkaste mrlje na irisu pacijenta - Lischov čvor. Ova se značajka javlja u 94% bolesnika s NF1.

Za središnji oblik Recklinghausenove neurofibromatoze karakteristični su meningiomi ili gliomi koji zahvaćaju korijene kralježnice i kranijalne živce, rjeđe lokalizirane unutar spinalnog kanala ili lubanje. Simptomi oštećenja CNS-a u ovom slučaju ovise o mjestu tumora i stupnju kompresije leđne moždine ili mozga. To mogu biti glavobolje, gubitak osjeta, poremećaji ravnoteže, znakovi oštećenja kraniofacijalnih živaca, poremećaji govora. U ovom slučaju, u pravilu, nema kršenja motoričke funkcije.

Otprilike u peti često bolesnika primjećuje se oštećenje vizualnog analizatora, što se očituje razvojem neurofibroma membrane oka, glaukoma, egzoftalmusa i tumora vidnog živca. Najčešće, s NF2, opaža se bilateralni gubitak sluha, zbog razvoja neurinoma oba slušna živca. U nekim slučajevima ovo je jedina manifestacija bolesti. Recklinghausenova neurofibromatoza može biti popraćena mentalnom retardacijom, epileptičkim napadajima, ginekomastijom, preuranjenim pubertetom.

Dijagnoza neurofibromatoze Recklinghausen

Smeđe mrlje različitih veličina nalaze se kod većine djece. Međutim veliki broj takve mrlje razlog su za savjetovanje s dermatologom. Liječnik će ispitati ne samo pigmentirane formacije, već i cijelo dijete kako bi identificirao druge znakove Recklinghausen neurofibromatoze. Rana dijagnoza je mogućnost pravodobnog liječenja prije razvoja komplikacija od preraslih tumorskih formacija.

Za određivanje lokalizacije tumora kod Recklinghausenove neurofibromatoze,

Neurofibromatoza (Recklinghausenova bolest) je nasljedna bolest koju karakterizira malformacija ekto- i mezodermalnih struktura, uglavnom kože, živčanog i koštanog sustava, s povećanim rizikom od razvoja malignih tumora.

Neurofibromatoza je relativno česta, visoko penetrantna, autosomno dominantno nasljedna bolest varijabilne ekspresije, koja pripada skupini fakomatoza. Dokazana je visoka učestalost (gotovo polovica slučajeva) novih mutacija. Prema V.M. Riccardi (I982) razlikuje sedam tipova bolesti. Najčešći (85% svih slučajeva) je tip I (sin.: klasična neurofibromatoza, periferna neurofibromatoza, Recklinghausenova bolest), čiji je genski lokus 17q 11.2. Dokazana genetska neovisnost i tip II (centralna neurofibromatoza, bilateralni akustični neurom), lokus gena - 22qll-13.1.

Uzroci i patogeneza neurofibromatoze

Recklinghausenova bolest je autosomno dominantna bolest, lokus gena je 17q 11.2. Bolest je uzrokovana spontanom mutacijom gena. Odsutnost neurofibromatoze kao rezultat mutacije gena može pridonijeti nastanku tumorskog procesa. Većina slučajeva rezultat je novih mutacija koje su uglavnom očevog podrijetla.

Patomorfologija neurofibromatoze

Neurofibromi se nalaze u dermisu i gornjem dijelu potkožno tkivo, nemaju kapsulu, sastoje se od vretenastih i zaobljenih stanica. Većina tumora sadrži mnogo tkivnih bazofila. Stroma je značajan dio tumora. Predstavljaju ga labavo raspoređena kolagena vlakna, čiji su snopovi isprepleteni, idu u različitim smjerovima, blijedo su obojeni eozinom, kao i posude tankih stijenki. Perivaskularno smješteni tkivni bazofili i makrofagi. Imunomorfološke studije su pokazale da kolagen tipa I i III prevladava u stromi. Prisutnost velike količine kolagena tipa III ukazuje na nezrelost tumora. Pozitivna reakcija na protein S-100, marker neurogenih stanica, ukazuje na neurogeno podrijetlo neoplazme. Ponekad postoji mukoidna distrofija strome u pojedinim područjima ili u cijelom tumoru, što se otkriva kao metakromazija bojanjem toluidinskim modrilom. Opisane su histološke varijante neurofibroma: miksoid. koji sadrži puno mucina u stromi; plexiform, koji se sastoji od brojnih živčanih snopova nepravilne konfiguracije. zatvoren u matricu koja sadrži različita količina vretenaste stanice, valovita kolagena vlakna, mucin i tkivni bazofili; koji sadrži strukture nalik taktilnim tijelima; pigmentirani (ili melanocitni); nalik ispupčenom dermatofibrosarkomu.

Elektronsko mikroskopskim pregledom utvrđeno je da su okrugle stanice po strukturi slične neurolemocitima, fina struktura vretenastih stanica odgovara perineuralnim fibroblastima. Citoplazma neurolemocita sadrži aksone, kontinuirana bazalna membrana širine 50-70 nm okružuje stanice. Perineuralni fibroblasti imaju izduženi oblik, tanke bipolarne procese, duž stanične membrane nalaze se pinocitne vezikule okružene diskontinuiranom, ponekad višeslojnom bazalnom membranom. Bazalna membrana koja okružuje stanice sadrži kolagen tipa IV i V i laminin. Obje vrste stanica koje čine tumor sposobne su sintetizirati prokolagen. Neki autori primjećuju prevlast određenih staničnih elemenata u neurofibromima. Opisani su tumori koji se sastoje isključivo od neurolemocita ili samo od stanica poput perineuralnih fibroblasta.

Histološkim pregledom kože iz područja cafe-au-lait mrlja u bazalnim i suprabazalnim šiljastim epitelnim stanicama otkriva se velika količina melanina. Pigmentne granule nalaze se iu melanocitima iu epiteliocitima.Divovske granule (makromelanosomi) karakteristične su za neurofibromatozu, imaju sferični ili elipsoidni oblik, nalaze se ne samo u bazalnom sloju, već i više, do stratum corneuma. Elektronska mikroskopska studija ovih elemenata pokazala je da se melanociti malo razlikuju u svojoj strukturi od sličnih normalnih stanica. Imaju tri vrste melanosoma: male melanosome normalne građe (prevladavaju); veće granularne umjerene elektronske gustoće sa zbijenim centrom i makromelanosome – divovske pigmentne granule. Makromelanosomi se obično nalaze u blizini jezgre, sastoje se od matriksa gustog elektrona, okruglih tijela prekrivenih membranom guste elektrone promjera 40-50 nm s manje gustim granulama unutar i malim granulama srednje gustoće elektrona. Prema količini i rasporedu ovih komponenti razlikuju se tri tipa makromelanosoma, koji, po svemu sudeći, predstavljaju različite stupnjeve svog razvoja.

U području pseudoatrofičnih pjega utvrđeno je smanjenje broja kolagenih vlakana u dermisu i perivaskularne nakupine stanica, koje su stanice neurolemocitnog tipa, koje okružuju brojna mijelinizirana i nemijelinizirana živčana vlakna.

Histološkim pregledom staračkih pjega na dlanovima utvrđena je ograničena akantoza s produljenjem epidermalnih izraslina, povećanje sadržaja melanina u epidermisu bez povećanja broja melanocita. U donjem dijelu dermisa nalaze se male nakupine stanica vretenastog oblika i valovita kolagena vlakna koja nalikuju minijaturnim neurofibromima.

Schwannomi (neurolemomi) su inkapsulirani tumori koji se sastoje od izduženih vretenastih stanica (Schwannove stanice) i fibrilarnog eozinofilnog izvanstaničnog matriksa.

Područja nakupljanja paralelnih redova stanica nazivaju se zona Anthony A. Paralelni redovi stanica, međusobno odvojeni prostorom bez stanica, tvore karakteristična tijela Verokeya. Područja edematozne mucinozne strome nazivaju se Anthony V zona.

Histogeneza neurofibromatoze

Mnoga su pitanja histogeneze kontroverzna, uzroci kliničkog polimorfizma bolesti nejasni. Koncept neurokristopatije koji je predložio R.P. Bolande (I974), omogućuje objašnjenje polimorfizma kliničkih manifestacija kršenjem razvoja neuralnog grebena, migracije, rasta i diferencijacije njegovih stanica. Stanice koje potječu iz neuralnog grebena lokalizirane su u različitim organima i sustavima, a njihova disfunkcija u jednom organu može dovesti do istovremenog poremećaja u drugim tkivima.

Imunohistokemijske studije pokazale su da su stanice neurofibroma neurogenog porijekla. Perineuralni fibroblasti mogu se diferencirati od mezodermalnih elemenata ili od primitivnog neuroektodermalnog mezenhima. Korištenjem kulture tkiva pokazalo se da se proliferacija perineuralnih fibroblasta odvija pod utjecajem faktora stimulacije fibroblasta, međutim, izostanak njegovog stimulirajućeg učinka na kulturu fibroblasta zdravih osoba ukazuje da se tumorski fibroblasti značajno razlikuju od normalnih fibroblasta. N. Nakagawa i sur. (1984) vjeruju da makromelanosomi nastaju u procesu raspadanja kompleksa običnih melanosoma, spajajući se međusobno i s lizosomima, tvoreći autofagosome. U prilog ovom gledištu navode se podaci o prisutnosti kisele fosfataze u makromelanosomima, što je karakteristično za lizosome, kao i detekcija makromelanosoma u drugim stanicama (epiteliociti, intraepidermalni makrofagi).

Histopatologija neurofibromatoze

U neurofibromima se utvrđuje proliferacija vretenastih stanica s valovitim jezgrama, fibroznih vlakana, žila tankih stijenki, ostataka živčanih snopova, tkivnih bazofila, u staračkim pjegama - divovskih pigmentnih granula (makromelanosoma) i DOPA-pozitivnih melanocita. U fazi aktivni rast neurofibromi izrazito povećanje količine kiselih mukopolisaharida.

Simptomi neurofibromatoze

Bolest uglavnom počinje u djetinjstvu. Kliničku sliku karakterizira pojava staračkih pjega i neurofibroma. Najraniji znak su višestruke, ovalne, male pigmentne mrlje s glatka površinažućkasta smeđa boja(boje "kava s mlijekom"). Točke se nalaze uglavnom na trupu, u pazuhu i ingvinalnim naborima. S godinama se veličina i broj mrlja povećava. Drugi karakterističan simptom su neurofibromi (kožni i/ili potkožni) u obliku bezbolnih hernijskih izbočina promjera do nekoliko centimetara. Pri palpaciji tumorskih formacija, prst pada kao u prazninu (simptom "padanja u prazninu" ili fenomen "tipke zvona"). Imaju normalnu boju kože, ružičasto-plavkastu ili smećkastu, meku ili rijetko gustu. Neurofibromi su uglavnom smješteni na trupu, ali se mogu pojaviti bilo gdje. Ponekad se javlja difuzna neurofibromatoza s prekomjernim rastom vezivnog tkiva te kože i potkožnog tkiva uz stvaranje divovskih tumora (divovski neurofibromi). Pleksiformni neurofibromi često se pojavljuju duž živčanih debla (kranijalni živci, živci vrata i ekstremiteta). Najčešće se transformiraju u neurofibrosarkome (maligne švanome). Moguće su smetnje u području neurofibroma razne vrste osjetljivost. Subjektivno se osjeća bol, parestezija, svrbež. Trenutno se za postavljanje dijagnoze mora uzeti u obzir prisutnost dva ili više od sljedećih simptoma:

  • šest ili više café-au-lait makula promjera većeg od 5 mm u pretpubertetu i većeg od 15 mm u postpubertetu;
  • dva ili više neurofibroma bilo kojeg tipa ili jedan pleksiformni neurofibrom;
  • male pigmentne mrlje koje podsjećaju na pjege u aksilarnim i ingvinalnim naborima;
  • glioma optičkog živca;
  • dva ili više Lithovih čvorova;
  • displazija krila sfenoidne kosti lubanje ili stanjivanje kortikalnog sloja cjevastih kostiju sa ili bez pseudartroze;
  • neurofibromatoza kod srodnika u prvom koljenu.

U usnoj šupljini, u predjelu korijena kralježnice, unutar lubanje mogu se uočiti višestruke tumorolike formacije, što se manifestira odgovarajućim simptomima. Bolest se često kombinira s patologijama mišićno-koštanog sustava, živčanog, endokrinog i kardiovaskularnog sustava.

Glavni kožni simptomi neurofibromatoze tipa I su staračke pjege i neurofibromi. Najraniji simptom su urođene ili se pojavljuju nedugo nakon rođenja, velike žućkasto-smeđe pigmentne mrlje ("kava s mlijekom"). Male pigmentne mrlje koje podsjećaju na pjege nalaze se uglavnom u pazuhu i ingvinalnim naborima. Neurofibromi (kožni i/ili potkožni), najčešće multipli, obično se javljaju u drugom desetljeću života. Imaju normalnu boju kože, ružičasto-plavkastu ili smećkastu. Iznad duboko smještenih tumora karakteristična je prisutnost hernialne izbočine, tijekom palpacije čiji prst pada kao u prazninu. Pleksiformni neurofibromi, koji su difuzne tumorske izrasline duž živčanih debla, obično su kongenitalni. Mogu se nalaziti i površinski - duž kranijalnih živaca, živaca vrata i udova, i duboko u medijastinumu, retroperitonealnom prostoru, paraspinalno. Površinski pleksiformni neurofibromi mogu izgledati kao sakularno viseći, masivni lobularni tumori, često hiperpigmentirani. U njihovoj dubini palpiraju se zadebljana vijugava živčana debla (elefanthiasis neurofibromatosa). Na duboki pleksiformni neurofibrom mogu ukazivati ​​velike, dlakave pigmentirane mrlje, osobito duž središnje linije tijela. Pleksiformni neurofibromi najčešće maligniraju s razvojem neurofibrosarkoma. Od ostalih kožnih manifestacija ponekad se uočavaju plavkasto-plavkaste i pseudoatrofične mrlje, melanotične mrlje na dlanovima i tabanima, neurinomi. U djece, pojava juvenilnih ksantogranuloma često prati razvoj mijelocitne leukemije.

Patološke promjene mogu se uočiti u gotovo svim organima i sustavima, a najčešće u organima vida, živčanom, koštanom i endokrinom sustavu.

Dijagnoza neurofibromatoze tipa I zahtijeva dva ili više od sljedećeg (WHO, 1992.): šest ili više café-au-lait makula većeg od 5 mm u promjeru u pretpubertetu i/ili 15 mm u postpubertetu; dva ili više neurofibroma bilo kojeg tipa ili jedan pleksiformni neurofibrom; prisutnost malih pigmentnih mrlja nalik pjegama u aksilarnim i ingvinalnim naborima; glioma optičkog živca; dva ili više Lischovih nodula; displazija krila sfenoidne kosti lubanje ili stanjivanje kortikalnog sloja cjevastih kostiju sa ili bez pseudartroze; prisutnost neurofibromatoze tipa I prema istim kriterijima u srodnika 1. stupnja srodstva.

Na temelju omjera glavnih kožnih manifestacija identificirali smo 4 klinička oblika neurofibromatoze tipa I: s prisutnošću pretežno neurofibroma; velike staračke pjege; generalizirana mala pjegavost; mješoviti.

Razvoj neurofibromatoze tipa II (centralnog) povezan je s nedostatkom primarnog produkta gena - schwannoma (merlin), koji vjerojatno inhibira rast tumora na razini staničnih membrana. Kožne manifestacije mogu biti minimalne: staračke pjege pojavljuju se u oko 42% pacijenata, neurofibromi - u 19%. Karakterističniji su bolni, gusti i pokretni potkožni tumori - neurinomi (švanomi). Bilateralni akustični neurom (schwannoma) razvija se u gotovo svim slučajevima i uzrokuje gubitak sluha, obično u dobi od 20-30 godina. Dijagnoza neurofibromatoze tipa II može se postaviti ako je prisutan jedan od sljedećih kriterija: rendgenski potvrđen bilateralni akustični neurom; bilateralni akustični neurom u srodnika I stupnja srodstva i prisutnost nekog od znakova kod probanda:

  • jednostrani akustični neurom;
  • pleksiformni neurofibrom ili dva druga tumora: meningiomi, gliomi, neurofibromi, bez obzira na njihovu lokaciju;
  • bilo koji intrakranijalni ili spinalni tumor.

III, ili mješoviti (centralno-periferni), tip neurofibromatoze karakteriziraju tumori središnjeg živčanog sustava, koji se razvijaju u dobi od 20-30 godina i, u pravilu, brzo napreduju. Prisutnost neurofibroma na dlanovima smatra se dijagnostičkim kriterijem za razlikovanje bolesti od centralnog tipa II, međutim, prema našim podacima, neurofibromi na dlanovima i tabanima pojavljuju se u 24% bolesnika s tipom 1 neurofibromatoze.

Neurofibromatoza tipa IV (varijanta) razlikuje se od središnjeg tipa II po većem broju kožnih neurofibroma, većem riziku od razvoja glioma vidnog živca, neurolema i meningeoma.

Neurofibromatoza tipa V - segmentalna neurofibromatoza, koju karakteriziraju jednostrane lezije (neurofibromi i/ili staračke pjege) bilo kojeg segmenta kože ili njegovog dijela. Klinička slika može nalikovati hemihipertrofiji.

Važno je znati!

Neurofibromatoza se dijeli na dva autosomno dominantna oblika, karakterizirana različitim kliničkim tijekom: neurofibromatoza tipa I (NF1) - Recklinghausenov sindrom; neurofibromatoza tip II - bilateralna akustična neurofibromatoza.

Neurofibromatoza (sinonimi: neurokutana bolest, Recklinghausenov sindrom, fakomatoza, Recklinghausenova bolest, neuromatoza, centralna i periferna neuromatoza) je nasljedna neuroektodermalna bolest iz skupine fakomatoza, koju karakterizira opći metabolički poremećaj i pojava dobroćudnih tumorskih tvorbi (neurofibroma). ) duž živčanih debla ili mjestimično njihovih ogranaka.

Kod ove polisindromske bolesti uočavaju se malformacije živčanog sustava, kostiju, kože, očiju, sluha, niza unutarnjih organa, moguća je demencija ili deformacija kralježnice.

Znakovi bolesti se nešto češće dijagnosticiraju kod muškaraca nego kod žena, iako ta razlika nije velika.

Neurofibromatoza se u djece uglavnom otkriva u prvim mjesecima života ili u ranom djetinjstvu, rjeđe u više kasno vrijeme- kod adolescenata u pubertetu ili već kod odraslih.

Etiologija i patogeneza

U gotovo polovici slučajeva Recklinghausenova bolest nastaje zbog mutacije 17. i 22. kromosoma. Rezultat je preraspodjela jednog ili drugog kromosoma, odnosno njegovog određenog gena, koji je odgovoran za suzbijanje pretjeranog rasta stanica, što dovodi do nedovoljne sinteze određenih proteina ili potpunog prekida njihove proizvodnje.

Kao rezultat toga, procesi rasta stanica ne uspijevaju u smjeru patološke diobe. Poremećena diferencijacija i proliferacija Schwannovih stanica, melanocita, endoneuralnih fibroblasta. To je razlog za stvaranje višestrukih benignih tumora ne samo na koži, već i na unutarnjim organima, kao i sluznicama.

Preostalih 50% slučajeva odnosi se na kongenitalnu anomaliju gena s autosomno dominantnim tipom nasljeđivanja. Ako jedan od roditelja ima mutaciju gena, tada je vjerojatnost da će dijete imati kongenitalnu neuromatozu 50%. Ako su oba roditelja nositelji genske anomalije, rizik od rođenja djeteta s neurinomatozom povećava se na 66,7%.

Tumorske formacije na koži sastoje se od pigmentnih stanica i vezivnog tkiva. Duž živčanih debla nastaju neurofibromi ili neurinomi koji rastu iz ovojnica živaca. Na unutarnjim organima, uključujući parenhimske, pojavljuju se tumori različitih veličina.

Oštećenje jetre uzrokovano je pojavom na koži staračkih pjega, masnih naslaga, proširenih u obliku vaskularnih cista.

Oštećenje oba oka kod retinalne fakomatoze očituje se pojavom pigmentnih mrlja na šarenici - hamartoma (Lish nodula), što dovodi do jakog pada vida.

Klasifikacija

Ukupno postoji 7 oblika ili tipova bolesti.

Glavne vrste neurofibromatoze su:

  1. Neurofibromatoza tip 1 (NF1), ili periferni oblik, klasična je vrsta bolesti koja se otkriva u jednom od 3-4 tisuće novorođenčadi. Patološki proces temelji se na slomu gena koji se nalazi na 17. kromosomu.
  2. Neurofibromatoza tip 2 (NF2), poznata kao centralni oblik, dijagnosticira se 10 puta rjeđe od tipa 1, odnosno u svakih 50 tisuća novorođenčadi. Za razvoj bolesti odgovorna je anomalija gena mapiranog na 22. kromosomu.

Među ostalim vrstama vrijedi istaknuti neurofibromatozu tipa 3 i 4, koja je rijedak oblik bolesti, karakterizirana stvaranjem bilateralnih akustičnih neuroma, neurofibroma na dlanovima, pigmentacije kože u obliku relativno velikih mrlja koje imaju boje kave s mlijekom tumori iz arahnoidnog endotela ali bez hamartoma na dugi

Kliničke manifestacije

Simptomi neurofibromatoze su različiti. Značajka bolesti je slijed pojavljivanja manifestacija u odnosu na dob pacijenta. Nakon rođenja i sljedećih nekoliko godina moguće su samo velike mrlje i potkožni neurofibromi. U kasnijoj dobi (od 5 do 17 godina) moguća je deformacija kostura i drugi izraženi znakovi neurofibromatoze.

Prvi znak bolesti je pojava staračkih pjega na tijelu. Roditelji bi trebali biti upozoreni mrljama na koži koje se nalaze u djeteta, slične pjegama, ali smještene na nekarakterističnim mjestima: u pazuhu ili području prepona, ispod koljena, na udovima, vratu. Često je njihov promjer 1,5 cm ili više. Bezbolne pigmentirane mrlje obojene su u boju mliječne kave, iako se mogu pojaviti cijanotična, ljubičasta, pa čak i depigmentirana područja.

Druga karakteristična značajka je razvoj mnogih neurinoma i neurofibroma perifernih živaca koji se javljaju uz periferni oblik neurofibromatoze. Tumori slični hernialnim izbočinama lokalizirani su na koži i / ili ispod kože trupa, udova, lica, glave, vrata. Oni su zaobljeni mobilni noduli, ponekad na peteljci, veličine od 1-2 cm, u nekim slučajevima masa divovskih neurofibroma doseže 2 kg ili više.

Svaka formacija je obojena intenzivnije od kože oko nje. Ima gustu ili meku teksturu. Na vrhu tumora moguć je rast kose. Prilikom pritiska na takav tumor, prst pada "u prazninu". U pravilu, potkožni neurofibromi su prilično tvrdi, bolni na palpaciju. Rastu duž proksimalnih ogranaka živaca.

Kožni neurofibromi utječu na distalne grane živaca, nalaze se na površini kože, nalik malim gumbima. Pleksiformni tumori su najopasniji, jer tvore velike živčane debla, rastu u debljinu kostiju, mišića i unutarnjih organa. Tako veliki neurofibromi pritišću organe i dovode do deformacije kostura. Bolesnici s neurofibromatozom tipa 1 imaju visok rizik od malignosti (zloćudnosti stanica) tumorskih tvorevina u neurofibrosarkomima, Wilmsovim tumorima, gangliogliomima itd.

Pojava i rast tumora popraćena je subjektivnim osjećajima, kao što su trnci kože, svrbež, "naježenost" i druge vrste poremećaja osjetljivosti. Hormonalne promjene u organizmu tijekom trudnoće i nakon poroda, u pubertetu i postmenopauzi, kao i teške ozljede, preležane bolesti potiču rast i povećanje broja neurofibroma.

Još jedan simptom važan za dijagnozu su Lischovi noduli, odnosno hamartomi na šarenici. Otkrivaju se u 94% bolesnika s Recklinghausenovom bolešću na mrežnici u obliku malih žućkasto-smeđih pigmentnih mrlja.

Pojava tumora vidnog živca koji ometaju rad vizualnog analizatora izaziva razvoj egzoftalmusa, glaukoma, što na kraju dovodi do djelomičnog gubitka vida. Stvaranje neurinoma iz Schwannovih stanica, koje tvore mijelinsku ovojnicu slušnog živca, dovodi do obostranog gubitka sluha.

Oštećenje vida je karakteristično za NF1, a oštećenje sluha je karakteristično za NF2. Rast neuroma na završnim ograncima živčanih debla otežava odljev limfe, što završava razvojem limfedema, koji se očituje povećanjem volumena ekstremiteta - "elefantijaza".

U središnjem obliku bolesti dolazi do oštećenja kranijalnih živaca i spinalnih korijena zbog pojave glioma i meningeoma. Klinički simptomi oštećenja živčanog sustava ovise o veličini formacija, stupnju kompresije mozga ili leđne moždine njima. Može doći do gubitka osjetljivosti ili govora, neravnoteže pri održavanju motoričke funkcije, mogu se pojaviti manifestacije oštećenja facijalnih živaca.

Često se neurinomatoza kombinira s asimetrijom lubanje ili udova, skoliozom i drugim anomalijama u razvoju kostura. Također moguće mentalna retardacija, ginekomastija, epileptični napadaji, preuranjeni pubertet. Kao rezultat vaskularnog oštećenja razvija se arterijska hipertenzija, stanična hiperplazija malih krvnih žila unutarnjih organa i mozga, stenoza plućnih i bubrežnih arterija.

Recklinghausenova neurofibromatoza tipa 3 razlikuje se od tipova 1 i 2 po prisutnosti neurofibroma na dlanovima. Tip 4 karakterizira veliki broj tumora kože, tip 5 (segmentni) - neurofibromi i / ili pigmentirane mrlje, a tip 6 - prisutnost samo pigmentiranih mrlja u nedostatku tumorskih formacija koje se pojavljuju u odrasloj dobi - nakon 20 godina.

Video

Dijagnoza neurofibromatoze

Za potvrdu dijagnoze važan je fizikalni pregled bolesnika, vizualni pregled, palpacija, auskultacija, uzimanje anamneze uz daljnju analizu postojeće kliničke slike.

Za postavljanje dijagnoze neurofibromatoze tipa 1 potrebna su najmanje dva od sljedećih dijagnostičkih kriterija:

  • prisutnost najmanje 5 ili 6 pigmentnih zona, s promjerom< 5 мм у маленьких детей и < 15 мм у взрослых;
  • velika nakupina malih mrlja u preponama i / ili aksilarnoj regiji;
  • jedan pleksiformni neurofibrom ili dva ili više kožnih ili potkožnih tumora;
  • otkrivanje glioma optičkog živca koji se polako razvija;
  • prisutnost dva ili više hamartoma irisa;
  • izražene deformacije kostiju;
  • identificirana neurinomatoza u jednom od bliskih rođaka.

Na Recklinghausenovu bolest tipa II se sumnja kada se nađu dva ili više od sljedećeg:

  • jedan ili više neurofibroma;
  • više od jednog meningeoma i isti broj glioma;
  • prisutnost jednog ili više švanoma, uključujući spinalni;
  • katarakta;
  • otkrivanje juvenilne stražnje subkapsularne katarakte.

Dijagnoza se konačno postavlja rezultatima ovih studija:

  • MRI ili CT kralježnice, mozga, unutarnjih organa. Ovi pregledi su potrebni kako bi se odredio točan položaj i veličina tumora.
  • rade se rendgenske snimke lubanje ili kralježnice kako bi se otkrile abnormalnosti kostura;
  • metode za dijagnosticiranje oštrine sluha:
  • Weberov test;
  • audiometrija;
  • elektrokohleografija;
  • impedancijametrija.
  • laboratorijska dijagnostika, uključujući krvne pretrage, kao i histologiju biopsije kako bi se isključila malignost tumora.

Nakon savjetovanja s oftalmologom, vjerojatno će biti potrebno nekoliko specijaliziranih studija:

  • optička koherentna tomografija;
  • oftalmoskopija;
  • biomikroskopija itd.

Liječenje neurofibromatoze

Za sada je, nažalost, bolest neizlječiva. Ali moguće je obustaviti proces, ispraviti kozmetičke nedostatke. Režim simptomatskog liječenja odabire se pojedinačno za svakog bolesnika i ovisi o njegovoj dobi, težini simptoma, vrsti neurofibromatoze, veličini i broju tumora.

Terapija lijekovima uključuje imenovanje lijekova koji obnavljaju metaboličke procese u tijelu, reguliraju stopu diobe stanica. U tu svrhu indicirani su ketotifen, fenkarol, tigazon, aevit, kao i injekcije lidaze.

Tumori velikih veličina, osobito oni koji pritišću susjedne organe i tkiva, moraju se kirurški ukloniti. Opseg operacije određuje se na temelju položaja, veličine, broja tumorskih tvorbi, procjene stupnja disfunkcije i dobi bolesnika. Ako je potrebno uklanjanje vestibularnog švanoma, ali imajući velike veličine, oni sporo rastu, tada kako bi se izbjegao razvoj potpune gluhoće nakon operacije, moguće je ukloniti samo dio formacije ili odbiti operaciju.

Za ispravljanje vanjskih nedostataka naširoko se koristi plastična kirurgija, što uvelike olakšava život pacijenata. Alternativa kirurškom liječenju je laserska terapija, koja je učinkovita u uklanjanju malih kožnih neurofibroma (točaka). Pod utjecajem lasera, benigna neoplazma, omekšavajući, postaje poput želea. Nakon njegovog uklanjanja, na koži ostaje jedva primjetan ožiljak, nakon tretmana kozmetika postajući nevidljivim.

Primjena radioterapije podrazumijeva utjecaj zračenja na tumorske stanice kako bi se spriječio njihov rast i dioba. Takvo liječenje neurofibromatoze indicirano je za više neurofibroma, kao iu kombinaciji s tečajevima kemoterapije za njihovu malignost.

Svatko od nas se na ulici susreće s ljudima s izraženim promjenama na licu ili tijelu, čija je koža prekrivena [pigmentiranim] mrljama, čvorovima, izbočinama ili bilo kojim drugim nedostacima, ono što vidimo u nama ulijeva strah, osjećaj neprijateljstva i gađenje, kao i druge negativne emocije . Kao liječnik takvi susreti mogu biti redovitiji, ali u tom slučaju dužni smo prepoznati prirodu tegobe i pružiti odgovarajuću pomoć. Potrebno je imati određeni algoritam radnji kako se ne bi zbunili u ovoj situaciji i pravovremeno odredili dijagnozu, kao i propisali odgovarajuće dijagnostičke i terapijske mjere. Prije svega, važno je odrediti nozološku skupinu. U ovom slučaju bit će riječi o neurokutanim sindromima (bolestima), koji se inače nazivaju fakomatoze. Ovo je uvjetno izdvojena skupina bolesti koje nisu ujedinjene zajedničkom ili sličnom vezom u patogenezi. Zajednička karakteristika za njih je samo oštećenje kože i živčanog sustava.

Neurofibromatoza(NFM) označava skupinu sistemskih nasljednih bolesti karakteriziranih malformacijama struktura ektodermalnog i mezodermalnog podrijetla, uglavnom kože, živčanog i koštanog sustava, uključujući i one s povećanim rizikom od razvoja malignih tumora.

Kliničke manifestacije i dominantna lokalizacija procesa dali su osnovu za podjelu NFM na [ 1 ] periferni i [ 2 ] središnji oblici. Postoje i drugi oblici NFM-a. Identificirano je i opisano osam kliničkih i morfoloških tipova NFM:

NFM I(periferni NFM, Recklinghausenova bolest) i Vrsta II(centralni NFM) - genetske bolesti bez ikakve rasne ili spolne prevlasti; njihovi lokusi nalaze se na kromosomima 17q11.2, odnosno 22q12.2; ovdje smješteni geni kodiraju sintezu supresora rasta tumora, što osigurava dinamičku kontrolu rasta stanica; s genetskim defektom u odgovarajućim kromosomima, dinamička ravnoteža regulacije rasta pomaknuta je prema proliferaciji i dolazi do benignog rasta tumora; obje bolesti karakterizira 100% penetrantnost i široka fenotipska varijabilnost;

NFM tip III karakteriziran kombinacijom znakova nerofibromatoze tipa I i II;

NFM tip IV karakteriziran samo difuznim neurofibromima i pigmentacijom poput kave s mlijekom;

NFM tip V predstavlja segmentni oblik NFM s lokalizacijom specifične lezije u jednom dijelu tijela ili u jednom organu;

NFM tip VI manifestira se samo prisutnošću mrlja poput kave s mlijekom;

NFM Tip VII karakteriziran kasnijim početkom i prisutnošću izoliranog neurofibrosarkoma;

NFM tip VIII- mješovita grupa.

Tipovi I i II NFM su najčešći. Također se pretpostavlja da postoje i drugi oblici NFM, iako njihova nasljedna priroda još nije u potpunosti dokazana: NFM obiteljski intestinalni, NFM-feokromocitom, Riccardi-tip IFM (atipični), NFM-Noonanov sindrom.

Bilješka! NA novije vrijeme većina gore navedenih oblika NFM, osim NFM tipa II, smatraju se abortivnim oblicima NFM tipa I i ne razlikuju se kao neovisni nozološki oblici. Iznimke mogu biti segmentni IMF tipa V, kada su tipične manifestacije IMF tipa I lokalizirane u jednom ili više susjednih dermatoma. Kožne manifestacije u obliku mrlja različitih veličina boje kave s mlijekom treba smatrati zajedničkim svim oblicima. Tipično, mjesto mjesta u pazuhu. Od posebnog interesa s praktičnog gledišta u vezi s učestalošću pojavljivanja, težinom lezije su NFM tipa I, II, V.

NFM tipa I

Najčešći (85 - 97% svih slučajeva) je NFM tip I. Bolest se javlja među predstavnicima svih rasa, s učestalošću od 1 u 3000 novorođenčadi; 20 - 40 na 100 000 stanovnika u općoj populaciji. Oba spola su jednako pogođena. NFM se najčešće dijagnosticira u mladih (u dobi od 20-30 godina) osoba, no može se javiti iu djetinjstvu i starijoj dobi.

Tip I NFM nasljeđuje se autosomno dominantno, s visokom penetrantnošću i varijabilnom ekspresivnošću, a prenosi se pretežno po očevoj liniji. Rizik od nasljeđivanja bolesti za djecu pacijenata je 50%, bez obzira na stupanj kliničkih manifestacija probanda. U klasičnoj varijanti, oko 10% nositelja gena možda neće imati kliničke manifestacije.

Dokazana je genetska neovisnost NFM tipa I i II. Glavni etiološki uzrok je genska mutacija gena - 17q11.2 ( Bilješka: duljina i složena organizacija gena razlog je visoke učestalosti spontanih mutacija - (1-2) * 10x4 gameta po generaciji, t.j. oko 10 puta više od prosječne stope mutacije). Gen koji se nalazi ovdje kodira sintezu velikog proteina - neurofibromina. Ovaj protein normalno stupa u interakciju s produktom ras ili onkogena sličnog rasu, čime inhibira aktivnost stimuliranja rasta u ciljnim stanicama. Pogreška u pružanju inhibicije uzrokovana mutantnim alelom NFM tipa 1 može stvoriti tendenciju neograničenog rasta u ciljnim stanicama (postoji pomak u ravnoteži rasta stanica prema proliferaciji [u bolesnika s NFM tip I, više od 500 različitih gena opisane su mutacije na kromosomu 17q; sve one remete regulatornu ulogu gena NFM tipa I u kaskadi onkogeneze]).

Dijagnostički kriterij za tip I NFM je prisutnost dva ili više znakova (pomirbena konferencija Nacionalnog instituta za zdravlje o neurofibromatozi, SAD, 1988.):

[1 ] ≥ 6 café-au-lait makula > 5 mm u promjeru u pretpubertetu ili 15 mm u promjeru u postpubertetu;
[2 ] ≥ 2 neurofibroma bilo kojeg tipa ili jedan pleksiformni neurofibrom;
[3 ] male pigmentne mrlje u aksilarnom i ingvinalnom području, nalik pjegama (Croveov simptom);
[4 ] gliom optičkog živca;
[5 ] ≥ 2 čvorića (hamartom šarenice);
[6 ] promjene kostiju: displazija krila klinaste kosti, stanjenje kortikalnog sloja cjevastih kostiju sa ili bez pseudoartroze;
[7 ] prisutnost NFM tipa I kod rođaka prvog stupnja srodstva (prema ovim kriterijima).

Kliničku sliku NFM tipa I karakterizira [ !!! ] širok spektar manifestacija na strani svih organa i sustava: neurološke, neurokirurške, endokrine, oftalmološke, ortopedske, onkološke i druge komplikacije.

Neurofibromi su benigni tumori koji se razvijaju iz lemocita (Schwannove stanice s malim jezgrama i kondenziranim kromatinom), karakterizirani su (u tipičnim slučajevima) proliferacijom vretenastih stanica s valovitom jezgrom, proliferacijom fibroblastnih elemenata, velikim brojem nezrelih kolagena vlakna, žile tankih stijenki, ostaci živčanih snopova, tkivni bazofili (zapamtite: tkivo neurofibroma predstavljaju dvije glavne vrste stanica: Schwannove stanice i fibroblasti; osim toga, aksoni živčanih stanica često se nalaze u intraneuralnim formacijama) .

Imunohistokemijska studija otkrila je 2 populacije stanica u neurofibromu - S-100 protein-pozitivne (jezgra i citoplazma) Schwannove stanice i striktno S-100 protein-pozitivna Meissnerova tjelešca. Fibroblasti izražavaju CD34 u različitim stupnjevima. Schwannove stanice također izražavaju CD57 (Leu7). U perifernim područjima neurofibroma obično je prisutan antigen epitelne membrane.

Pojava neurofibroma ovisi o dobi bolesnika. Rijetko se razvijaju u djece mlađe od 7 godina, obično se pojavljuju u kasnom pubertetu, a do 19 godina otkrivaju se u 44%; u dobi od 20 - 29 godina - u 85%, starijih od 30 godina - u 94% pacijenata. S godinama dolazi do ravnomjernog rasta neurofibroma. U nekim su slučajevima ograničene segmentalne prirode, ali češće su generalizirane. Poticajni faktor za rast neurofibroma uglavnom su hormonske promjene u tijelu: pubertet, trudnoća ili nakon poroda, kao i traume ili teške somatske bolesti.

Bilješka! NFM tipa I karakterizira izražen klinički polimorfizam, progresivni tijek, višestruke lezije organa i visoka učestalost komplikacija, uključujući one koje dovode do smrti (razvoj kardiopulmonalne insuficijencije zbog izraženih anomalija skeleta, maligna degeneracija neurofibroma itd.). Prema sadašnjem mišljenju, niz dodatnih somatskih mutacija u različitim tumorima u bolesnika s NFM tipa I jedan je od glavnih razloga fenotipskog polimorfizma bolesti.

Neurofibromi se mogu nalaziti u [ 1 ] površina i [ 2 ] duboko ležeća meka tkiva različitih lokalizacija: u pazuhu, na bedrima, stražnjici, u duboko ležećim mekim tkivima, u orbiti, u medijastinumu, retroperitonealnom prostoru, jeziku, gastrointestinalnom traktu i drugim područjima. Neurofibromi nisu samo izraziti kozmetički defekt, već lokalizirani u medijastinumu, u trbušnoj šupljini, u orbiti, dovode do disfunkcije susjednih organa i imaju povećan rizik od maligniteta.

Najčešće povezani s NFM tipa I su kožni (subkutani), intraneuralni, pleksiformni i difuzni neurofibromi. Kožni (i potkožni) neurofibrom najčešće je predstavljen jednim malim nodulom, ali bolesnici s NFM tipa I imaju i višestruke lezije. Izvana, tumor je predstavljen formacijom u obliku kupole koja se uzdiže iznad kože, nejasno nalik na fibroepitelni polip. Veličina formacije varira od nekoliko milimetara do 2 cm.Na palpaciji, neurofibrom se pomiče samo u poprečnom smjeru zajedno s deblom živca. Prikaz poprečnog presjeka tkiva neurofibroma siva boja, sjajan. Konzistencija mu je gusto elastična. Subkutana lokalizacija žarišta često je uzrok neuroloških poremećaja zbog kompresije perifernih živaca.

Intraneuralni neurofibrom zahvaća i male površinske i duboke somatske i visceralne živce, pa čak i velika živčana debla. To je dobro ograničena tvorba smještena unutar živca (kod oštećenja malih kožnih živaca tvorba se spaja s okolnim vezivnim tkivom). Veličine su različite, na presjeku sivo-bijele boje, konzistencija varira od sluzave do gusto elastične, pa čak i hrskavičaste.

Varijanta intraneuralnog neurofibroma je pleksiformni neurofibrom (PNF), koji je predstavljen kompleksom nekoliko promijenjenih obližnjih živaca koji tvore vijugave mase. Neki tumori dosežu enormne veličine i masu od nekoliko kilograma, podsjećaju na "vreću s crvima" (PNF se može manifestirati u obliku značajno uvećanih udova ili drugih dijelova tijela - tzv. elefantijaza). Često se PNP nalazi ispod područja hiperpigmentacije, čiji su rubovi donekle uzdignuti. Ako područje hiperpigmentacije doseže ili prelazi središnju liniju trupa, tumor može potjecati iz spinalnog kanala. PNP su opasniji u smislu malignosti.

Difuzni neurofibrom se često razvija u glavi i vratu, veličine je 5 cm ili više, histološki je sličan kožnom neurofibromu, s izraženom difuznom masnom infiltracijom. U nekim slučajevima obilje masnog tkiva maskira neurofibromatoznu komponentu i simulira fibrolipom.

Kao što je već spomenuto, kod NFM tipa I postoji rizik od transformacije neurofibroma u maligni tumor (maligni švanom, neurogeni sarkom, itd.). Sklonost malignoj transformaciji javlja se u 15 - 30% bolesnika s tipom 1 NFM (napomena: promjene u strukturi tumora, trajna bol, brz rast sugeriraju malignost tumora). Rizik je najveći u slučajevima intraneuralnih neurofibroma, osobito pleksiformnih [PNF] (češći u bolesnika s PNF brahijalnog i lumbosakralnog pleksusa, u bolesnika s poviješću terapije zračenjem, s obiteljskom poviješću zloćudnih bolesti te u bolesnika s identificirana mikrodelecija gena NFM tip 1) . Maligna transformacija kod NFM tipa I povezana je s delecijom kratkog kraka 17. kromosoma i mutacijom gena p53. Tumori s teškom staničnom atipijom i značajno povećanom mitotskom aktivnošću (više od 1-2 mitoze po vidnom polju) smatraju se malignima.

Također, najraniji i najuporniji simptomi NFM tipa I bolesti su pigmentne promjene kože. Karakteristično za bolest, počevši od neonatalnog razdoblja, je osip malih "mrljica od kave" poput pjegica u pazuhu, preponama i drugim dijelovima tijela s preborima koji se obično javljaju u dječjoj dobi. U 60% pacijenata pojedinačne hiperpigmentirane mrlje su kongenitalne. Čimbenik koji određuje nastanak mrlja od kave je proliferacija kromatofora u epidermu čak iu ranim fazama embriogeneze. Struktura ovih mrlja određena je prisutnošću Schwannovih stanica, fibroblasta, kolagena, mastocita (histološki pregled takvih mrlja otkriva povećanje sadržaja melanina i volumena melanocita u bazalnom sloju epidermisa.).

Mrlje od Café au lait mogu se povećati u veličini i broju s godinama, te postati tamnije boje s godinama. Obično su ovalnog oblika, nalaze se u različitim dijelovima tijela, ali češće na prsima, leđima i trbuhu, variraju u veličini - od točkastih do nekoliko centimetara u promjeru. Njihov broj kreće se od jednog do nekoliko stotina, pa čak i tisuća (nema korelacije između broja i lokalizacije mrlja od kave s mlijekom i težine IMF tipa I). Na koži se mogu primijetiti i druge promjene: vaskularne mrlje, područja depigmentacije, hipertrihoza, žarišna sijeda kosa.


Više od 90% bolesnika s NFM tipa I starijih od 10 godina ima nodule (Lisch) u šarenici i cilijarnom tijelu. Ovi noduli se sastoje od nekoliko tipova stanica, uglavnom melanocita, ali i Schwannovih stanica i fibroblasta. Također se nalaze retinalni hamartomi i promjene u koštanom sustavu. UFM tipa I često je povezan s megakolonom, raznim tipovima vaskularnih tumora, fibrozirajućim alveolitisom, švanomima, lipomima, feokromocitomom, neuroblastomom, ganglioneuromom, karcinoidom, gastrointestinalnim stromalnim tumorima i Wilmsovim tumorom. U krvnom serumu bolesnika s NFM tip 1, povišena razina faktor rasta živaca.

Dodatni markeri tipa I ISF su kognitivni poremećaji u obliku poteškoća u svladavanju pisanja, čitanja i matematičkih vještina te umjereno smanjenje inteligencije. U tipu I NFM-a, niz povezanih stanja nastaje zbog disregulacije rasta stanica: u 5-30% slučajeva mogu se razviti tumori središnjeg živčanog sustava, koji se manifestiraju gliomom vidnog živca (benigni tumor, rijedak u male djece, češće se očituje u dobi od deset godina u obliku postupnog smanjenja vida), akustičnog neuroma ili meningeoma, švanoma bilo kojeg živca, makrocefalije, siringomijelije, feokromocitoma; maligni tumori (češći gangliogliom, sarkom, leukemija, nefroblastom).

Karakteristična manifestacija u djetinjstvu je skolioza ili kifoskolioza, oštećenje pojedinih kralježaka i kostiju svoda lubanje, prerano sazrijevanje ili hipogonadizam. Osim toga, mogući su kongenitalni deformiteti i pseudoartroze tibije, kongenitalna zakrivljenost ili stanjenje dugih kostiju, gigantizam udova, patološki prijelomi. Bolesti poput ginekomastije, Addisonove bolesti i hiperparatireoze također se mogu vidjeti kod tipa I IUF. Bolesnici razvijaju depresivno stanje zbog odbojnosti izgled, epileptičke napadaje i smanjen tonus mišića.

Bilješka! Pri pregledu bolesnika na NFM potrebno je obratiti pozornost na neuobičajene manifestacije bolesti, kao što su atipična lokalizacija malih pigmentnih mrlja (tzv. pjege): perioralne, periorbitalne, na posterolateralnoj površini vrata, oko zglobova na površina ekstenzora; neobične opcije neurofibromi (milijarni, tip murve, vezivnotkivni nevus, urticaria pigmentosa), dlanovi mekani, jastučasti. U fenotipu takve djece češći je skup određenih stigmi disembriogeneze: povećanje opsega lubanje (više od 4 standardne devijacije), nizak rast, hipertelorizam, antimongoloidni oblik očiju, nisko postavljene uši, cervikalni pterigum, stenoza plućne arterije.

Dijagnoza NFM tipa I obično ne predstavlja poteškoće i postavlja se na temelju kliničke slike, rezultata snimanja (radiografija krila sfenoidalnih kostiju, kralježnice, dugih kostiju gornjih i donjih ekstremiteta), histoloških ( biopsija neurofibroma pod kontrolom ultrazvuka), molekularne genetičke metode istraživanja.

Trenutno je glavna metoda liječenja simptomatska terapija. Indikacije za kirurško liječenje su jaka bol ili ulceracija tumora, poteškoće u kretanju, kompresija ili pomicanje vitalnih organa. Kirurško uklanjanje jednog od čvorova u nekim slučajevima može dovesti do progresije procesa s naglim povećanjem veličine drugih čvorova. Ako se sumnja na malignitet, izvodi se biopsija. Liječenje u takvim slučajevima je kombinirano: zračenje i kemoterapija. Radiokirurgija - učinkovita metoda liječenje mnogih neoplazmi kože, čija uporaba značajno skraćuje vrijeme operacije. Prednosti radiokirurške tehnike su značajke kao što su brzina liječenja, gotovo beskrvno polje, minimalna postoperativna bol, ubrzano zacjeljivanje rana i ablastičnost.

Bilješka! Kiruršku korekciju skeletnih deformiteta nije preporučljivo provoditi, jer postoji izrazita složenost kirurškog zahvata na kralježnici, pa čak i besmislenost, jer mutacija najviše zahvaća rani stadiji embriogeneza i blastomatozni proces proteže se na sve strukturne komponente, formiranje definitivnih strukturne komponente kralježnice u patološki izmijenjenim područjima je poremećen i ne samo da ne prestaje nakon operacije, već napreduje.

Konzervativna terapija uključuje lijekove koji djeluju na: [ 1 ] degranulacija tkivnih bazofila (ketotifen 0,001 - 0,002 g 2 puta dnevno); [ 2 ] proliferacija staničnih elemenata (retinoidi 1 - 1,5 mg/kg); [ 3 ] smanjenje količine glikozaminoglikana u izvanstaničnom matriksu (hijaluronidaza na 64 UE svaki drugi dan, za tijek od 20-30 injekcija). Trajanje svakog tijeka liječenja je oko 3 mjeseca.

Mediko-genetsko savjetovanje obitelji s NFM tipa II sastoji se u pravovremenoj dijagnozi i proračunu rizika za braću i sestre. Klinička dijagnoza, koja se postavlja u skladu s dijagnostičkim kriterijima, u većine bolesnika postaje vidljiva prije 3,5 godine života. Molekularna genetička istraživanja omogućuju identificiranje oko 95% mutacija. Otprilike 50% bolesnika s NFM-om nastaje zbog nove mutacije, a rizik od rađanja djece s ovom bolešću je 50%. Ako su roditelji bolesne djece zdravi i ispitani na prisutnost mozaičnih oblika INF tipa I, tada je rizik od recidiva 1/6000. Nizak je rizik za jedinke s mozaičnim oblicima da imaju generalizirani oblik u potomstvu. Mogućnosti provođenja prenatalnih istraživanja su ograničene, budući da trenutne mogućnosti ne dopuštaju predviđanje težine bolesti u potomaka, s obzirom da je klinička težina i težina NFM tipa I različita čak i unutar iste obitelji.

NFM tip II

NFM tip II (centralni tip) rezultat je oštećenja gena koji se nalazi na 22. kromosomu (22q12). Nasljeđuje se, kao i NFM tip I, autosomno dominantno. Bolest je karakterizirana prisutnošću različitih neoplazmi u središnjem živčanom sustavu, od kojih je najčešći bilateralni švanom vestibulokohlearnog živca (VIII kranijalni živac) s minimalnim kožnim i ekstraneuralnim simptomima. Osim toga, tu su i meningeomi, astrocitomi, oštećenja perifernih živaca i druge vrste tumora, kao i katarakta. U NF-II nisu pronađeni ortopedski poremećaji. NFM tip 2 javlja se s učestalošću od 1 slučaja na 40.000 - 50.000 stanovnika.

Genetski defekt kod IMF tipa II u ovoj je bolesti (za razliku od IMF tipa I) temeljno na drugom kromosomu pa je stoga i patogeneza ove bolesti drugačija. Gen 22q12 kodira sintezu [još jednog] supresora rasta tumora, proteina merlin, koji funkcionira kao organizator membrane i prvenstveno osigurava izgradnju i funkcioniranje staničnog kostura. Ovaj protein ima najveću važnost u regulaciji proliferacije stanica neuroektodermalnog porijekla. Mutacija gena NFM tipa II koji kodira sintezu merlina u jednom kromosomu ne očituje se na staničnoj razini, jer smanjenje sinteze merlina za 50% izravnavaju ERM proteini, koji također sudjeluju u regulaciji stanične proliferacije. Međutim, kada je alelni gen NFM tipa II oštećen (kao rezultat "drugog genetskog događaja" - simetrične mutacije ili gubitka heterozigotnosti na kromosomu 22), sinteza normalnog merlina u stanici prestaje, dinamička ravnoteža regulacija rasta se pomiče prema proliferaciji i dolazi do rasta benignog tumora.

S obzirom na prisutnost mnogih nespecifičnih simptoma kod pacijenata, 1987. godine Nacionalni zdravstveni institut SAD-a razvio je apsolutne dijagnostičke kriterije za dijagnozu "Tip II NFM" ( NIH kriteriji), a kasnije im se dodaju vjerojatni kriteriji:


Najkarakterističnija manifestacija tipa II NFM je prisutnost bilateralnih vestibularnih švanoma (neurinoma VIII kranijalnog živca). Drugi najčešći tumori su švanomi drugih kranijalnih, spinalnih i perifernih živaca. Znatno manje (manje od 10%) su meningeomi (intrakranijalni [češće lokalizirani supratentorijalno i smješteni uglavnom na falciformnom procesu u frontalnoj i parijetalnoj regiji], uključujući meningeome vidnih živaca, i spinalni), epindimomi i gliomi (posljednja dva tipovi tumora lokalizirani su uglavnom u moždanom deblu iu gornjim cervikalnim segmentima leđne moždine). U nekim slučajevima meningeomi su prve neoplazme prije nastanka neurinoma VIII kranijalnog živca. U principu, švanomi mogu nastati bilo gdje u tijelu gdje postoje živci sa Schwannovim stanicama. Preferirana lokalizacija tumora na VIII živcu kod INF tipa II do danas ostaje neobjašnjena.

Najčešće se bolesnici obraćaju liječniku u vezi s gubitkom sluha ili s pojavom tinitusa koji su u početku bolesti jednostrani. Ove tegobe mogu biti popraćene vrtoglavicom i ataksijom. U 20 - 30% slučajeva, uz vestibularne švanome, u ovih se bolesnika otkrivaju meningeomi, spinalni ili periferni tumori. Često se bolest manifestira Bellovom paralizom (3-5%), koja se ne liječi i prođe nekoliko godina prije nego što se otkrije uzrok njezina nastanka. Neki bolesnici razviju sindrom sličan poliomijelitisu (oko 3%). 60 - 80% bolesnika s tipom II NFM ima poremećaje vida - katarakte, retinoblastome, hemartrome, meningeome vidnog živca itd. neurofibrome). Opisani su slučajevi miješanih tumora koji se sastoje od stanica meningeoma i švanoma. U pravilu su ovi tumori lokalizirani u području cerebelopontinskog kuta. Također, kod NFM tipa II često se otkriva meningoangiomatoza.

Liječenje uključuje redovito praćenje, prvenstveno tumora slušnog živca. Redoviti pregledi neophodni su za rano otkrivanje drugih tumora i drugih očnih bolesti. Pregled braće i sestara treba provoditi ciljano kako bi se osiguralo učinkovito liječenje anomalije oka. Prvi MR je indiciran u dobi od 10-12 godina (Evansetal., 2003). Prema nekim autorima, liječenje bolesnika s NFM tipa II treba provoditi tim specijalista koji uključuje neurologa, neurokirurga, otorinolaringologa, oftalmologa, radiokirurga i genetičara. Glavne metode liječenja ove skupine bolesnika su kirurško uklanjanje tumora i/ili radioterapija i/ili radiokirurgija, kemoterapija. Trenutno se koristi kombinacija nekoliko ovih metoda, ovisno o kliničkoj manifestaciji bolesti, ali je uloga kirurškog liječenja vodeća u svim fazama razvoja bolesti.


NFM tip V

IMF tipa V (segmentalni IMF) blisko je povezan s IMF tipa I i karakteriziran je jednostranim promjenama (mjesta café-au-lait i neurofibromi) tipičnim za IMF tipa I, samo unutar jednog ili više segmenata kože. Pretpostavlja se da je to posljedica mutacija u postzigotnom stadiju, koje mogu zahvatiti bilo koji dermatom. Većina slučajeva je sporadična, iako su zabilježeni i obiteljski slučajevi. Ostale anomalije su rijetke, no noduli ili pseudartroze mogu se vidjeti u području zahvaćenih segmenata. Segmentni NFM dijeli se na četiri podtipa od kojih je samo jedan genetski uvjetovan. Promjene na koži obično se pojavljuju s mrljama café-au-lait, ali na kraju se mogu pojaviti neurofibromi. Ostale komplikacije NFM-a se ne pojavljuju. Prognoza je povoljna.


Pročitajte više o NFM-u u sljedećim izvorima:

članak "Klinički i dijagnostički aspekti neurofibromatoze" Popova A.A., Tyumen State Medical University Ministarstva zdravstva Rusije, Tyumen (časopis "University Medicine of the Urals" br. 2, 2016) [pročitati];

članak "Kožne manifestacije Recklinghausenove bolesti" M.A. Ufimceva, Yu.M. Bochkarev, A.M. Galperin, I.L. Golovirina, E.P. Gurkovskaya; Savezna državna proračunska obrazovna ustanova visokog obrazovanja "Ural State Medical University" Ministarstva zdravstva Ruske Federacije, Jekaterinburg; MAUZ „Central gradska bolnica Br. 3 "Ekaterinburg" (časopis " Suvremena pitanja znanost i obrazovanje" br. 6, 2016.) [pročitaj];

članak "Neurofibromatoza u djece" A. Sh. Sakhanov, K. A. Kenzhebaeva, D. V. Babiy, A. K. Beisenova, M. Mukhamed, Zh. K. Bayazitova; Odjel za pedijatrijske bolesti br. 3 Fakulteta za kontinuirano stručno usavršavanje Državnog medicinskog sveučilišta u Karagandi, Karaganda, Kazahstan (časopis "Medicina i ekologija" br. 1, 2017.) [pročitati];

članak "Neurofibromatoza: etiologija, patogeneza, liječenje" Skvarskaya E.A., Državna ustanova "Nacionalni znanstveni centar za radijacijsku medicinu Nacionalne akademije medicinskih znanosti Ukrajine", Kijev (Međunarodni časopis za pedijatriju, opstetriciju i ginekologiju, br. 2, 2014.) [čitati];

članak "Neurofibromatoza: genetska heterogenost i diferencijalna dijagnoza" L.N. Lyubchenko, M.G. Filippova; Istraživački institut za kliničku onkologiju RONTS im. N.N. Blokhin, Moskva (časopisi "Sarkomi kostiju, mekih tkiva i tumori kože" br. 4, 2011.) [čitaj];

članak "Neurofibromatoza trbušne šupljine" E.A. Dubova, A.I. Shchegolev, G.G. Karmazanovsky, E.G. Kolokolchikova, Yu.A. Stepanova, M.V. Melihova, I.M. Buriev, V.V. Kirurški institut Tsvirkun nazvan po A.V. Vishnevsky RAMS, Moskva (časopis "Medicinska vizualizacija" br. 4, 2006.) [čitaj];

članak "Deformacije kralježnice kod neurofibromatoze: pregled literature" M.V. Mikhailovsky, Novosibirsk Istraživački institut za traumatologiju i ortopediju (časopis "Kirurgija kralježnice" br. 3, 2005.) [čitaj];

članak "Neurofibromatoza na primjeru proučavanja središnjeg živčanog sustava" Shporta T.Yu., radiolog, MRT-Expert Stolitsa LLC, Moskva [čitaj];

članak (predavanje) "Neurofibromatoza tip 1 (Recklinghausenova bolest)" N.A. Schneider, A.I. Gorelov; Krasnoyarsk State Medical Academy; Odjel za medicinsku genetiku i kliničku neurofiziologiju Instituta za poslijediplomsko obrazovanje (časopis "Siberian Medical Review" 2007.) [čitaj];

članak "Neurofibromatoza ("Recklinghausenova bolest") Slučaj iz prakse" V.N. Ardašev, A.P. Seryakov., S.N. Nikolaveva, A.V. Konev, A.V. Smolin, V.I. Babsky; Glavna vojna klinička bolnica nazvana po akademiku N.N. Burdenko; Državni zavod usavršavanje liječnika Ministarstva obrane Ruske Federacije, Moskva [čitaj];

članak "Neurokirurški aspekti neurofibromatoze tipa II" Vasiliev S.A., Zuev A.A., Song-Prasolov S.B., Vyatkin A.A.; GU RNTSH RAMS ih. B.V. Petrovsky [čitaj];

članak "Ciljana terapija u bolesnika s neurofibromatozom (pregled literature)" Zhukovskaya E.V., Bondarenko V.P., Spichak I.I., Sidorenko L.V. (časopis "U svijetu znanstvenih otkrića" (Siberian Journal of Life Sciences andAgriculture), br. 4, 2017.) [čitaj];

članak "Kasna dijagnoza neurofibromatoze tipa 1 u 14-godišnjeg dječaka" D.I. Sadykova, L.Z. Safina, R.A. Kadyrmetov; Kazanska državna medicinska akademija - podružnica FGBOU DPO RMANPO Ministarstva zdravstva Rusije, Kazan; SBEI "Kazanski internat br. 1 za siročad i djecu koja su ostala bez roditeljske skrbi, s invaliditetom" Ministarstvo obrazovanja Republike Tatarstan (časopis "Ruski bilten perinatologije i pedijatrije" br. 4, 2017.) [pročitati];

članak "Slučaj lokaliziranog oblika neurofibromatoze tipa I" V.Yu. Dyadkin, Državno medicinsko sveučilište u Kazanu (časopis Praktična medicina br. 1-4, 2013.) [čitaj];

članak "Klinički slučaj neurofibromatoze tipa 2 s višestrukim tumorima mozga i leđne moždine" G.M. Kushnir, V.V. Samokhvalova; Krimsko državno medicinsko sveučilište. SI. Georgievsky, Simferopol (Međunarodni neurološki časopis, br. 5, 2011.) [čitaj];

članak "Integrirani pristup proučavanju neurofibromatoze tipa I" R.N. Mustafin, M.A. Bermisheva, E.K. Khusnutdinov; Osnivanje Instituta za biokemiju i genetiku Ufimsky Ruske akademije znanosti znanstveni centar RAS (časopis "Creative Surgery and Oncology" 2012) [čitaj]

© Laesus De Liro

Neurofibromatoza je najčešća nasljedna bolest koja stvara predispoziciju za tumore kod ljudi. U polovici slučajeva bolest je nasljedna, u polovici - rezultat spontane mutacije.

  • neurofibromatoza tip 1 (NF-1, Recklinghausenova bolest), 85-90% svih slučajeva neurofibromatoze (oko jedan na 3000 ljudi)
  • neurofibromatoza tip 2 (obostrani akustični neurom). 1:50 000

Neurofibromatoza oka i njegovih dodataka je NF-1, a karakterizirana je pojavom višestrukih pigmentiranih café-au-lait mrlja, benignih neoplazmi - neurofibroma, tumora središnjeg živčanog sustava, anomalija kostiju, Lischovih čvorića (hamartoma šarenice) i broj drugih simptoma.

Etiologija

Neurofibromatoza 1 javlja se u populaciji s učestalošću 1:3000-4000 novorođenčadi.

Neurofibromatoza tipa I bila je prva neoplastična bolest s dokazanim genetskim podrijetlom. Bolest se nasljeđuje autosomno dominantno. Udio sporadičnih slučajeva je 50-70%. Gen odgovoran za nastanak neurofibromatoze 1 lokaliziran je u pericentričnom području proksimalnog dijela kratkog kraka 17. kromosoma na lokusu 17q11.2.

Godine 1991. potpuno je dešifrirana sekvenca gena za neurofibromatozu 1 (NF1) koji kodira produkt nazvan "neurofibromin", te je karakterizirana njegova stanična ekspresija i funkcija.

Gen za neurofibromatozu 1 pokriva regiju genomske DNA od 300 kb (kb je kilobaza jednaka 1 tisuću parova baza) i jedan je od najvećih gena koji kodiraju ljudske bolesti. Gen sadrži 49 egzona, koji nakon transkripcije tvore messenger RNA od 13 kb. U stvaranju neurofibromina sudjeluje 8454 nukleotida. Sastavljen od 2818 aminokiselina, čini se da je neurofibromin citoplazmatski protein. Iako je gen za neurofibromatozu 1 sveprisutno izražen, on može imati specijaliziranu funkciju u stanicama neuralnog grebena. Vjeruje se da je povezan s nastankom citoskeleta.

Pomalo je zanimljivo da se tri mala gena (OMgp, EV12A, EV12B), koji čitaju u suprotnom smjeru od kraja velikog gena neurofibromatoze 1, nalaze unutar jednog od njegovih introna (nekodirajuća regija). Ovaj mali "gen unutar gena" vrlo je zanimljiv, budući da je značaj OMgp (skraćenica za "oligodendrocit, mijelin, glikoprotein") u međustaničnim komunikacijama u središnjem živčanom sustavu i uloga EV12A, EV12B u razvoju mišje leukemije. znan. Možda su oni "relikt prošlosti", tj. ostaci nasljeđa filogenetski starijih gena. Međutim, nema dokaza da mutacije u tim uvedenim genima mogu uzrokovati bilo kakve specifične fenotipove neurofibromatoze 1.

GAP regija u genu neurofibromatoze 1. Smatra se da je glavni aktivni dio proteina NF 1 GAP (gvanozin trifosfat (GTP) aktivirajući protein) regija, tako nazvana zbog svoje upečatljive homologije sekvence s GAP katalitičkom domenom sisavaca i ekvivalentnim proteinima kvasca IRA1 i IRA2. GAP kodira proteine ​​slične GAP-u koji mogu djelovati kao "regulator rasta" u interakciji s onkogenom ras (virus štakorskog sarkoma).

Sam po sebi, GAP je važan regulatorni protein za stanični ciklus, u interakciji sa staničnim onkogenim rasom i katalizira pretvorbu aktivnog GTP-vezanog oblika rasa u neaktivni. Međutim, ako ras gen mutira, ras protein gubi sposobnost vezanja na GTP i može nastaviti aktivirati stanicu, gubeći važan kontrolni mehanizam. Kontrolira li ras stvarno GAP ili je obrnuto, još uvijek nije poznato.

Embrionalne mutacije u NFL genu Sljedeći korak nakon kloniranja gena bolesti je utvrđivanje tipova i konzistentnosti mutacija odgovornih za razvoj bolesti, te postojanje fenotipsko-genotipskih korelacija. Trenutačno je identificirano nekoliko tipova mutacija germinativne linije kod pacijenata s neurofibromatozom 1:

  • megadelecije, koje mogu dovesti do razvoja neurofibromatoze, u kombinaciji s drugim poremećajima (na primjer, s oligofrenijom ili Nounan fenotipom),
  • mikrodelecije,
  • točkaste mutacije,
  • insercija ili translokacija.

Iako su nasumične koincidentne mutacije u genu za neurofibromatozu 1 pronađene u pacijenata iz različitih obitelji, ovaj se fenomen ne može smatrati značajkom ove bolesti. Odsutnost "vrućih" mutacijskih točaka (segmenata kromosoma s većom koncentracijom mutacija nego u drugim područjima) značajka je tumor supresorskih gena. Zanimljivo je da se većina novih mutacija germinativne linije javlja na očevom kromosomu, što vjerojatno odražava defekte u razdoblju spermatogeneze. Ovisnost učestalosti mutacije o faktoru kao što je dob oca nije u potpunosti proučena.

Mehanizam nastanka tumora

Rast i diferencijacija tjelesnih stanica kontroliraju dvije vrste gena, baš kao što automobilom upravljaju papučice gasa i kočnice. Geni koji osiguravaju rast i diferencijaciju nazivaju se protonkogeni ili onkogeni, a komplementarni geni koji inhibiraju te procese nazivaju se geni supresori tumora (ili rasta).

Poznat je niz staničnih onkogena. Tu spadaju geni ras, myc, src, fos i erb, koji imaju sposobnost stalne aktivacije i omogućuju nekontrolirano razmnožavanje stanica. Stoga se može, u malo pojednostavljenom obliku, zamisliti da je pojava tumora posredovana dvama kombiniranim procesima: inaktivacijom mutacija u tumor supresorskim genima (npr. u slučaju retinoblastoma) ili aktivacijom mutacija u staničnim onkogenima.

Najbolji dokaz da gen NF1 djeluje kao gen supresor tumora bila bi detekcija druge mutacije ili brisanja u drugoj "normalnoj" kopiji gena NF1 u tumorskim stanicama, kao i nasljedna mutacija u genu NF1. Ako djeluje kao stanični onkogen, tada se ne može detektirati mutacija. U prvoj varijanti, razvoj tumora bi bio "recesivan" fenomen, u drugoj - "dominantan".

Paradigma retinoblastoma prikladan je model za mehanizam onkogeneze u svom najjednostavnijem obliku. Za razvoj tumora potrebna je mutacija u genu za retinoblastom (Rb) nakon somatske mutacije u stanici retine na lokusu retinoblastoma ili dvije odvojene somatske mutacije u dva alela gena za Rb u istoj stanici. Kada se uspoređuje konstitucionalna DNK s tumorskom DNK, gubitak alela može se detektirati kod jedne osobe. To je zbog postojanja polimorfizama DNA u organizaciji genoma svih jedinki, što dovodi do razlika u duljini izoliranih majčinih i očinskih kopija bilo kojeg kromosoma nakon restrikcijske probave, odvajanja elektroforezom u gelu i Southern blotinga. Gubitak jedne od struktura u DNK tumora može se identificirati usporedbom s konstitucionalnom DNK u leukocitima. Taj se fenomen naziva "gubitak heterozigotnosti".

Za točnije određivanje malih genetskih mutacija ili preustroja potrebno je sekvenciranje DNA. Ako se tumori koji se razvijaju u neurofibromatozi 1 ponašaju kao retinoblastom, tada bi se gubitak cijelog ili dijela alela 17. kromosoma koji odgovara NFL genu mogao otkriti u DNK tumora u usporedbi s konstitucionalnom DNK leukocita.

Ova je hipoteza potaknula analizu DNA benignih tumora u bolesnika s neurofibromatozom 1, koja nije uspjela otkriti nikakve makroskopske delecije u pleksiformnim neurofibromima, gliomima optičkog živca ili neurofibromima moždanog debla. U međuvremenu, u studiji 22 neurofibrosarkoma u pacijenata s neurofibromatozom 1, gubitak markera 17p (kratki krak kromosoma 17, gdje se nalazi gen p53) ili markera 17p i 17q (dugi krak), uključujući regiju NF1, bio je izgubljeno u pet, odnosno šest slučajeva. Tako je u 50% bolesnika s neurofibrosarkomima otkriven gubitak 17p koji sadrži gen p53, što može biti kritična karika u nastanku ovih tumora.

Protein p53 je regulator staničnog ciklusa koji djeluje u G 1 fazi replikacije, vjerojatno na razini transkripcije ili inicijacije replikacije gena važnih za regulaciju staničnog ciklusa. Međutim, neki istraživači vjeruju da obje kopije gena NF1 mogu biti oštećene kod neurofibrosarkoma, feokromocitoma i malignih neurinoma.

Pri analizi DNA u malignim astrocitomima također je uočen nedostatak markera 17p i 17q ili samo 17q. Dvostruka delecija gena NF1 na određenim lokusima je preliminarni dokaz da se on ponaša kao gen supresor tumora.

Klinička slika

Najčešće opažene manifestacije neurofibromatoze 1 su kožne lezije, koje su različite vrste poremećaja pigmentacije, te neurofibromi. Mrlje na koži Café au lait - ravna područja hiperpigmentacije promjera od 1-2 mm do 15 cm - pojavljuju se ubrzo nakon rođenja u 99% pacijenata s neurofibromatozom 1. Hiperpigmentacija u obliku pjega ili nevusa, kao i staračkih pjega, smješteni na vrhu istaknutih neurofibroma.

Broj pigmentiranih kožnih promjena kod neurofibromatoze 1 značajno varira: od 2-3 male mrlje do nekoliko stotina pigmentiranih područja različitog promjera. U pravilu se s godinama povećava broj i površina zona hiperpigmentacije.

Neurofibrom je tumor povezan s ovojnicama živca i kombinacija je staničnih elemenata koji se nalaze u normalnoj koži, kao što su fibroblasti, melanociti, živčane, Schwannove i mastocite. Neurofibromi se mogu povećati tijekom puberteta ili tijekom trudnoće.

Ne postoje laboratorijski testovi za dijagnosticiranje neurofibromatoze i dijagnoza se temelji na prisutnim karakterističnim simptomima. Dijagnostički kriteriji za neurofibromatozu 1 mogu se prikazati na sljedeći način


Dijagnoza neurofibromatoze 1 postavlja se ako ispitanik ima 2 ili više od sljedećih simptoma:

  • Šest ili više café-au-lait mrlja na koži:
    • promjer svake od tih mrlja trebao bi biti najmanje 5 mm u pretpubertetskoj dobi;
    • promjer najmanje mrlje trebao bi biti najmanje 15 mm u dobi nakon puberteta.
  • Dva ili više neurofibroma bilo kojeg tipa ili jedan pleksiformni neurofibrom (difuzni, izduženi neurofibrom koji se javlja duž živaca, obično trigeminalnog ili gornjeg cervikalnog živca).
  • Simptom Crowe (Crowe) - difuzna pigmentacija (poput pjega) aksilarnih područja ili velikih nabora. Javlja se u 70% bolesnika s NF-1, obično u srednjem djetinjstvu.
  • Glioma vidnog živca.
  • Dva ili više hamartoma šarenice (Lish čvorovi).
  • Karakteristični koštani poremećaji (displazija krila krila pterigoida, pseudoartroza tibije, deformacija, stanjenje i ciste dugih cjevastih kostiju itd.).
  • Imati srodnika u prvom koljenu (roditelji, braća i sestre, potomci) s neurofibromatozom 1.

Oftalmološke manifestacije

Najčešće otkrivani oftalmološki znakovi neurofibromatoze 1

  • pleksiformni neurofibrom vjeđa, - obično se razvija u dobi od 2 do 5 godina, uzrokujući ptozu u obliku slova "S" i oticanje gornjeg kapka. Neurofibrom kapaka javlja se u 5-16% bolesnika s neurofibromatozom 1. Ponekad je povezan s asimetrijom lica ili hemihipertrofijom. Ipsilateralni glaukom razvija se u 50% bolesnika s pleksiformnim neurofibromom kapaka.
  • melanocitni hamartomi irisa (Lish nodes), - su formacije koje se uzdižu iznad površine šarenice. Njihov broj i veličina variraju (od pojedinačnih "zrnaca soli", teško otkrivenih biomikroskopijom, do više velikih čvorova, koji dosežu 2 mm u promjeru).
    Boja hamartoma ovisi o boji šarenice. U bolesnika s plavom ili zelenom šarenicom, Lischovi čvorovi su sivo-smeđi s pahuljastim rubovima. Tamo gdje je šarenica smeđa, hamartomi su kremasti, kupolasti i imaju dobro definirane rubove.
    U trenutku rođenja određuju se izuzetno rijetko, ali već u dobi od 2,5 godine čvorovi se otkrivaju u 33% djece s NF1, u ​​dobi od 5 godina - u 50%, a u dobi od 15 godina - u 75. %.
  • glaukom - razvija se u otprilike y 25% bolesnika s NF-1, zbog anomalija trabekularne mreže, mehaničkih poremećaja u relativnom položaju struktura kuta prednje komore zbog kompresije neoplazmama cilijarnog tijela ili žilnice.
  • gliom optičkog živca , - prvi funkcionalni i klinički simptomi glioma vidnog živca su postupno smanjenje vidne oštrine, smetnje u vidnom polju, otok glave vidnog živca.
  • spiralne malformacije retinalne venule i njene ishemijske lezije , - najkarakterističnije manifestacije ishemijskih poremećaja u oku kod neurofibromatoze 1 su prisutnost avaskularnih zona na periferiji retine, stvaranje arteriovenskih šantova i preretinalnih fibroglijalnih membrana te blijeđenje optičkog diska.
  • retinalni astrocitni hamartom,
  • zadebljanje i istaknutost živaca rožnice,
  • neurofibrom konjunktive,
  • pulsirajući egzoftalmus,
  • buftalmus povezan s koroidnim hamartomom ili abnormalnostima trabekularne mreže

Kako bolest napreduje, razvija se ptoza gornjeg kapka, egzoftalmus i atrofija vidnog živca.

Hijazmalni gliomi su prognostički nepovoljniji i češće se formiraju u bolesnika s NF1 nego gliomi vidnog živca. U ovom slučaju, oftalmoskopija najčešće otkriva atrofiju vidnog živca.

Uglavnom pronađeno neurofibromatoza kapaka , gotovo uvijek gornji.

  • kapci su zadebljani, plavkaste boje, ne dižu se sami
  • njihova je dosljednost testna
  • tumor se može proširiti na hramove, čelo, prodrijeti u orbitu, uzrokovati egzoftalmus. Istodobno se orbitalna šupljina i kanal vidnog živca povećavaju, obično u okomitom smjeru.
  • često se lezije kapaka kombiniraju s hipertrofijom odgovarajuće polovice lica i s istoimenim hidroftalmusom oka
  • Neurofibromatoza obično ne uzrokuje bol.

Uz neurfibromatozu, jedan od čvorova progresivno se povećava, mreža proširenih vena velike petlje probija se ispod kože, a pomicanje tumora tijekom palpacije je ograničeno. U budućnosti se može pojaviti ulceracija čvora s propadanjem i krvarenjem.

Tijek neurofibromatoze je dug i progresivan. Moguća je maligna degeneracija pojedinih čvorova u neurogeni sarkom i pojava metastaza.

Česte komplikacije neurofibromatoze su vaskularni poremećaji (stenoza malih krvnih žila, znaci kapilarne ishemije i kompenzacijska kolateralna cirkulacija) u raznim organima, uključujući oči. Pretpostavlja se da u pozadini displazije glatkih mišićnih stanica koje tvore vaskularnu stijenku, progresivni rast Schwannovih stanica dovodi do postupnog sužavanja lumena žile, što na kraju završava njegovom potpunom okluzijom. U budućnosti se razvija perivaskularna proliferacija i fibroza, te dolazi do progresivnog rasta glija stanica.

Dijagnostika

Dijagnoza se postavlja na temelju karakteristika klinički simptomi i rendgenske podatke lubanje i orbite. Promjene na kostima su hiperplastične ili atrofično-destruktivne.

Neurofibromatoza je karakterizirana povećanjem orbite i kanala vidnog živca u vertikalnom smjeru, što je diferencijalno dijagnostički znak kada se izuzmu drugi tumori orbite.

Oftalmoskopijom se određuju promjene na žilnici, retini i glavi vidnog živca u obliku sivkasto-bijelih pruga. U kasnom razdoblju prevladava stagnirajući disk.

Hijazmalni gliomi prognostički su manje povoljni i češće nastaju u bolesnika s NF-1 nego gliomi vidnog živca. U ovom slučaju, oftalmoskopija često otkriva atrofiju optičkog živca.

kvržice u šarenici jasno vidljiv na svjetlu procjepne svjetiljke. Obično su sive boje, ne veće od zrna prosa, zaobljene, nasumično razbacane po šarenici i često prisutne u oba oka.

Djecu s NF-1 treba pregledati svakih 6 mjeseci, odrasle - jednom godišnje. Uključuje kompletan neurološki pregled i mjerenje krvnog tlaka (može se razviti sekundarna hipertenzija zbog renovaskularne stenoze ili feokromocitoma). Djecu treba stalno promatrati zbog opasnosti od kifoskolioze, preranog sazrijevanja ili hipogonadizma. Potreba za laboratorijskim pretragama ovisi o kliničkim znakovima. Akromegalija, Addisonova bolest, ginekomastija, osteomalacija i hiperparatireoza također se vide u NF-1.

Magnetska rezonancija s kontrastom gadolinijem najinformativnija je u identificiranju intrakranijalnih ili spinalnih lezija. Također može postojati jak svrbež zbog velikog broja mastocita u tumorima. U tim slučajevima propisuje se ketotifen koji blokira otpuštanje histamina iz mastocita.

Česte komplikacije neurofibromatoze su vaskularni poremećaji - spiralne malformacije venula drugog ili trećeg reda, koje kulminiraju stvaranjem mikroglomerula, stenozom malih žila, znacima kapilarne ishemije i stvaranjem kompenzatorne kolateralne cirkulacije.bolesnici s neurofibromatozom-1.

Diferencijalna dijagnoza provodi se uglavnom s Derkumovom bolešću i cisticerkozom.

Liječenje

Liječenje se sastoji u hitnom uklanjanju tumora unutar zdravog tkiva, sve do egzenteracije orbite uz pomoć električnog noža. U postoperativnom razdoblju provodi se zračenje i kemoterapija uz redovite transfuzije krvi.

Lisch čvorovi nisu opasni, jer ne pridonose razvoju glaukoma. Izbor liječenja glaukoma u bolesnika s neurofibromatozom-1 ovisi o uzrocima njegovog razvoja.

Najveća kontroverza povezana je s taktikom liječenja hijazmatskih glioma. Smatra se da su konzervativno liječenje i terapija zračenjem optimalni. Kirurško liječenje primjenjuje se u bolesnika s tumorima velike veličine ili opasne lokalizacije, ako je njihova progresija dokazana CG i MRI.

Prognoza je često nepovoljna. Smrt oko 80% bolesnika javlja se unutar 1-2 godine od generalizacije procesa, metastaza i kaheksije.

Za dijeljenje s prijateljima:
Slični postovi