Dopamin je... Dopamin - što je to? razine dopamina u tijelu prevod dopamina

U mozgu koji je, kako ljudi vole reći, “ispran kemikalijama”, jedan od njih kao da ima poseban položaj. Dopamin je molekula iza svih naših najsenzualnijih ponašanja i tajnih želja. Dopamin je ljubav. Dopamin je požuda. Dopamin je preljub. Dopamin je motivacija. Dopamin je pažnja. Dopamin je feminizam. Dopamin je loša navika.

Da, dopamin ima puno posla.

Dopamin je jedan od neurotransmitera za koji svi znaju. Vaughn Bell ju je jednom nazvao Kim Kardashian molekularnog svijeta, ali mislim da to nije točno za dopamin. Dovoljno je reći da je dopamin velika stvar. I gotovo svaki tjedan postoje novi članci o dopaminu.

Ispada da je dopamin tvoja ovisnost o malim kolačićima? Strast za kockanjem? Vaš alkoholizam? Vaš seksualni život? Stvarnost je da dopamin ima neke veze sa svim gore navedenim. Dopamin je kemikalija u vašem tijelu. To je sve. Ali to mu nimalo ne olakšava posao.

Dakle, što je dopamin? Dopamin je jedan od kemijskih signala pomoću kojih se informacije prenose s jednog neurona na drugi na maloj udaljenosti koja ih dijeli jedne od drugih. Kada signal izađe iz jednog neurona, on završi u prostoru (sinapsi) između ta dva neurona, te udari u receptore koji ga hvataju s druge strane, a zatim se signal šalje neuronu primatelju. Sve ovo izgleda vrlo jednostavno, ali ako povećate broj neurona s jednog para na ogromnu mrežu u svom mozgu, situacija vrlo brzo postaje vrlo složena. Utjecaj otpuštanja dopamina ovisi o tome odakle dolazi, s kojim neuronima stupa u interakciju, koje dopaminske receptore hvata (poznato je svih pet vrsta) i kakvu ulogu u ovom slučaju imaju neuroni koji šalju i primaju.

Dopamin ima dovoljno posla! Sudjeluje u radu velikog broja važnih pravaca. Ali kada većina ljudi govori o dopaminu, posebno kada se radi o motivaciji, ovisnostima, pažnji ili požudi, oni misle na dopaminske putove poznate kao mezolimbički putovi, koji potječu iz stanice u ventralnom tegmentalnom području, skrivenom u samom centar mozga. , i kroz koje se njihove projekcije prenose na mjesta kao što su nucleus accumbens mozga i njegov korteks. Povećano otpuštanje dopamina u jezgri mozga događa se kao posljedica seksa, droga i rock and rolla. A preneseni signal dopamina u tim područjima mijenja se u procesu uzimanja droge. Sve vrste štetnih ovisnosti o drogama, od alkohola do kokaina, donekle povećavaju količinu dopamina u tim područjima, a mnogi ljudi vole val dopamina nazivati ​​"motivacijom" ili "zadovoljstvom". Ali nije tako. Zapravo, dopamin signalizira prisutnost povratne informacije u vezi s percipiranim zadovoljstvom. Ako ste navikli, recimo, povezivati ​​podražaj (recimo, staklenu cijev) s čašicom kokaina, tada ćete početi povećavati dopamin u jezgri vašeg mozga kao odgovor na jednu vrstu cijevi, jer vaš mozak predviđa nagrada. Ali ako u ovoj situaciji ne dobijete svoju dozu, onda se količina dopamina može smanjiti, a to nije najugodniji osjećaj. Pa biste mogli pomisliti da dopamin vjerojatno predviđa nagrade. Ali opet želim ponoviti da je u stvarnosti sve mnogo kompliciranije. Na primjer, količina dopamina u jezgri mozga može se povećati kod ljudi koji pate od posttraumatskog stresa i doživljavaju hiperekscitabilnost ili paranoju. Dakle, možete reći da, barem u ovom dijelu mozga, dopamin nije ovisnost, nagrada ili strah. To je prije ono što nazivamo istaknutošću. Istaknutost je nešto više od pažnje: ona je pokazatelj postojanja nečega na što treba obratiti pozornost ili nečeg posebnog. Ovo može biti dio mezolimtičke uloge u poremećaju pažnje i hiperaktivnosti, kao i dio uloge u ovisnosti.

Ali što je sa samim dopaminom? Nije istaknuto. Obavlja znatno više uloga u ljudskom mozgu. Na primjer, dopamin igra važnu ulogu u početnom kretanju, a uništavanje dopaminskih neurona u onom dijelu mozga koji se zove substantia nigra dovodi do određenih simptoma koji se javljaju kod Parkinsonove bolesti. Dopamin također igra važnu ulogu kao hormon i inhibira djelovanje prolaktina te na taj način sprječava stvaranje majčinog mlijeka. Kada se jednom vrati u mezolimbičke puteve, dopamin može igrati ulogu u psihozi, a mnogi antipsihotici za shizofreniju djeluju na dopamin. U frontalnom korteksu dopamin je uključen u provedbu izvršnih funkcija kao što je pozornost. U drugim dijelovima tijela dopamin djeluje na mučninu, na rad bubrega i na rad srca.

Uz sve te prekrasne kvalitete dopamina, pojednostavljena predodžba o dopaminu kao o "pažnji" ili "ovisnosti" jako je dosadna. Tako je lako reći da je dopamin X i završiti s temom. Utješno je. Postoji osjećaj da ste spoznali istinu na nekoj temeljnoj biološkoj razini, i to je to. I uvijek će biti dovoljno znanstvenih radova koji opisuju djelovanje dopamina u području X da potkrijepe vaše uvjerenje. Međutim, pojednostavljeni pogled na dopamin ili bilo koju drugu kemikaliju u mozgu, sve do jedne akcije ili rezultata, daje ljudima lažnu predodžbu o tome što on, odnosno mozak, radi. Ako mislite da je dopamin motivacija, onda što ga je više, to bolje, zar ne? Uopće nije potrebno! Jer dopamin je također "zadovoljstvo" ili "high" i prema tome previše ga je već previše. Ako vjerujete da je dopamin primarno povezan s zadovoljstvom ili pažnjom, tada ćete imati pogrešnu predodžbu o nekim problemima koje dopamin uzrokuje, uključujući ovisnosti i poremećaj pažnje i hiperaktivnost, te ćete stvoriti pogrešnu predodžbu o tome kako se s njima nositi.

Postoji još jedan razlog zašto mi se ne sviđa sva ova priča o "dopamin je manija", jer nam ovakav pojednostavljeni pristup ne dopušta da vidimo čudo dopamina. Ako ste sigurni da "postoji dopamin", onda možete imati dojam da ste već sve shvatili. I iznenadit ćete se činjenicom da još uvijek nismo riješili sve probleme s ovisnostima. Složenost znači da je bolesti povezane s dopaminom (ili drugim kemikalijama ili dijelovima mozga, što se toga tiče) često teško razumjeti, a još ih je teže liječiti.

Cijelo vrijeme naglašavam kompleksnost dopamina, pa se zbog toga može činiti da mu oduzimam dio glamura i seksipila. Ali ja ne mislim tako. Složenost rada neurotransmitera čini ga tako nevjerojatnim. Jednostavnost jedne molekule i njenih receptora ono je što čini dopamin tako fleksibilnim, što omogućuje da rezultirajući sustav bude tako složen. I to se ne odnosi samo na dopamin. Dopamin ima samo pet vrsta receptora, dok je za drugi neurotransmiter, serotonin, sada otkriveno da ih ima 14, a postoji razlog za vjerovanje da bi ih moglo biti čak i više. Drugi neurotransmiteri imaju receptore s različitim podvrstama, od kojih svi djeluju na različitim mjestima, gdje svaka kombinacija može stvoriti drugačiji rezultat od drugih. Postoje mnoge vrste neurona i oni imaju bilijune i bilijune veza. I zahvaljujući svemu tome imate priliku željeti, razgovarati, jesti, zaljubiti se, oženiti se, razvesti se, postati ovisan o kokainu i jednog dana pobijediti svoju ovisnost. Ako zamislite koliko je veza potrebno samo da biste mogli pročitati i razumjeti određenu rečenicu - od očiju do mozga, zatim obrade, razumijevanja, do pokreta prstima koji okreću stranicu - tada počinjete osjećati strahopoštovanje . Sve to može naš mozak, iako nas ponekad tjera na razmišljanje o pizzi s feferonima ili o tome što bi zapravo mogla značiti poruka koju ste dobili od svoje djevojke. Složenost je ono što mozak čini tako divnim i nevjerojatnim.

Dakle, dopamin mora biti povezan s ovisnostima - i o malim kolačićima i o kokainu. Mora biti povezano sa požudom i ljubavlju. Mora biti povezano s mlijekom. Mora biti vezano uz kretanje, motivaciju, pažnju, psihoze. Dopamin igra ulogu u svemu tome. No, pritom, on nije jedan s popisa, i ne bismo to trebali priželjkivati. Njegova složenost je ono što ga čini tako nevjerojatnim. Pokazuje nam što mozak može učiniti s jednom molekulom.

Materijali InoSMI sadrže samo ocjene stranih medija i ne odražavaju stajalište urednika InoSMI.

Dopamin: upute za uporabu i recenzije

Latinski naziv: Dofamin

ATX kod: C01CA04

Djelatna tvar: dopamin (dopamin)

Proizvođač: Darnitsa (Ukrajina), biofabrika Armavir, EcoFarmPlus CJSC, Altair LLC, Bryntsalov-A CJSC (Rusija)

Ažuriranje opisa i fotografije: 25.01.2018

dopamin- neurotransmiter središnjeg živčanog sustava, kao i medijator živčane lokalne (parakrine) regulacije u nizu perifernih organa (uključujući sluznicu gastrointestinalnog trakta, bubrege). To je također hormon koji proizvodi nadbubrežna medula i druga tkiva (na primjer, bubrezi), ali ovaj hormon gotovo ne prodire u subkorteks mozga iz krvi. Kemijski, dopamin je klasificiran kao kateholamin. Dopamin je biokemijski prekursor norepinefrina i adrenalina tijekom njihove sinteze.

Norepinefrin Adrenalin

Priča

Dopamin je prvi put sintetiziran 1910. godine, no dugi niz godina smatran je samo pretečom adrenalina i norepinefrina. Tek je 1958. godine švedski znanstvenik Arvid Karlsson otkrio da je dopamin najvažniji neurotransmiter u mozgu. Više od 40 godina kasnije, 2000. godine, za to mu je otkriće dodijeljena Nobelova nagrada za fiziologiju i medicinu.

Laboratorijski štakor u posebnoj kutiji pritišće polugu. Stimulansi su pričvršćeni na glavu životinje.

U fundamentalnoj studiji iz 1954. godine, kanadski znanstvenici James Olds i njegov kolega Peter Milner otkrili su da ako se elektrode ugrade u određena područja mozga, posebno u srednji čvor prednjeg mozga, štakor se može istrenirati da pritisne polugu u kavezu. , koji je uključivao stimulaciju niskonaponskim pražnjenjima električne energije. Kad su štakori naučili stimulirati ovo područje, pritiskali su polugu i do tisuću puta na sat. To je dalo razloga za pretpostavku da se stimulirao centar za zadovoljstvo. Jedan od glavnih putova za prijenos živčanih impulsa u ovom dijelu mozga je dopamin, pa su istraživači iznijeli verziju da je glavna kemikalija povezana sa zadovoljstvom dopamin. Kasnije je ta pretpostavka potvrđena radionuklidnim tomografskim skenerima i otkrićem antipsihotika (lijekova koji suzbijaju produktivne simptome shizofrenije).

Međutim, 1997. godine pokazalo se da dopamin ima suptilniju ulogu. U Schulzovom pokusu kod majmuna je stvoren uvjetni refleks prema klasičnoj Pavlovljevoj shemi: nakon svjetlosnog signala majmunu se u usta ubrizgava sok.

Rezultati su pokazali da je dopamin uključen u formiranje i fiksaciju uvjetovanih refleksa u prisutnosti pozitivnog potkrepljenja i u njihovom gašenju ako potkrepljenje prestane. Drugim riječima, ako je naše očekivanje nagrade opravdano, mozak nam to govori proizvodnjom dopamina. Ako nagrada ne uslijedi, smanjenje razine dopamina signalizira da se model udaljio od stvarnosti. Daljnji rad pokazao je da je aktivnost dopaminskih neurona dobro opisana poznatim modelom automatskog učenja: radnjama koje brzo dovode do nagrade pripisuje se veća vrijednost. Stoga se učenje odvija putem pokušaja i pogrešaka.

neurotransmiter

Dopamin je jedan od kemijski faktori unutarnje potkrepljenje (IRF) i služi kao važan dio "sustava nagrađivanja" mozga, jer izaziva osjećaj ugode (ili zadovoljstva), što utječe na procese motivacije i učenja. Dopamin se prirodno proizvodi u velikim količinama tijekom percipiranih pozitivnih iskustava kao što su ukusna hrana, ugodni tjelesni osjećaji i lijekovi. Neurobiološki eksperimenti pokazali su da čak i sjećanja na nagrade mogu povećati razinu dopamina, pa ovaj neurotransmiter koristi procjena i motivacija mozga, jačajući važne radnje za preživljavanje i razmnožavanje.

Dopamin ima važnu ulogu u osiguravanju kognitivne aktivnosti. Aktivacija dopaminergičkog prijenosa neophodna je tijekom procesa prebacivanja pažnje osobe s jedne faze kognitivne aktivnosti na drugu. Dakle, insuficijencija dopaminergičkog prijenosa dovodi do povećane inertnosti bolesnika, što se klinički očituje usporenošću kognitivnih procesa (bradifrenija) i perseveracijama. Ti su poremećaji najtipičniji kognitivni simptomi bolesti s dopaminergičkom insuficijencijom – primjerice, Parkinsonove bolesti.

Kao i većina neurotransmitera, dopamin ima sintetske analoge, kao i stimulatore njegovog oslobađanja u mozgu. Konkretno, mnogi lijekovi povećavaju proizvodnju i oslobađanje dopamina u mozgu za 5-10 puta, što omogućuje ljudima koji ih koriste da dožive osjećaj zadovoljstva na umjetan način. Dakle, amfetamin izravno stimulira oslobađanje dopamina, utječući na mehanizam njegovog transporta.

Drugi lijekovi, poput kokaina i nekih drugih psihostimulansa, blokiraju prirodne mehanizme ponovne pohrane dopamina, povećavajući njegovu koncentraciju u sinaptičkom prostoru.

Morfin inhibira djelovanje prirodnih neurotransmitera, a alkohol blokira djelovanje antagonista dopamina. Ako pacijent nastavi pretjerano stimulirati svoj "sustav nagrađivanja", mozak se postupno prilagođava umjetno visokim razinama dopamina, proizvodeći manje hormona i smanjujući broj receptora u "sustavu nagrađivanja", što je jedan od čimbenika koji potiču ovisnika na povećajte dozu da biste dobili isti učinak. Daljnji razvoj kemijske tolerancije može postupno dovesti do metaboličkih poremećaja u mozgu, a dugoročno potencijalno ozbiljno oštetiti zdravlje mozga.

U liječenju Parkinsonove bolesti često se koriste agonisti dopaminskih receptora (odnosno analozi dopamina: pramipeksol, bromokriptin, pergolid itd.): danas je to najveća skupina antiparkinsonika. Neki od antidepresiva imaju i dopaminergičko djelovanje.

Postoje i lijekovi koji blokiraju dopaminergičku transmisiju, kao što su antipsihotici kao što su aminazin, haloperidol, risperidon, klozapin i dr. Rezerpin blokira pumpanje dopamina u presinaptičke vezikule.

Kod psihičkih bolesti poput shizofrenije i opsesivno-kompulzivnog poremećaja ((od lat. opsjednutost- "opsada", "omotavanje", lat. opsjednutost- “opsjednutost idejom” i lat. prisilno- "forsiram", lat. prinuda- "prisila") ( OKR, neuroze opsesivnih stanja) - mentalni poremećaj. Može biti kronična, progresivna ili epizodična.), postoji povećana dopaminergička aktivnost u nekim moždanim strukturama, posebice u limbičkom putu (kod shizofrenije se osim toga primjećuje smanjena aktivnost dopamina u mezokortikalnom dopaminskom putu i prefrontalnom korteksu), aparkinsonizam je povezan sa smanjenim sadržajem dopamina u nigrostrijatalnom putu. Proces normalnog starenja također je povezan sa smanjenjem razine dopamina u subkortikalnim formacijama i prednjim dijelovima mozga.

Hormon

Dopamin ima niz fizioloških svojstava karakterističnih za adrenergičke tvari.

Dopamin uzrokuje povećanje perifernog vaskularnog otpora. Povećava sistolički krvni tlak kao rezultat stimulacije α-adrenergičkih receptora. Također, dopamin povećava snagu srčanih kontrakcija kao rezultat stimulacije β-adrenergičkih receptora. Broj otkucaja srca se ubrzava, ali ne toliko kao pod utjecajem adrenalina.

Kao rezultat specifičnog vezanja na dopaminske receptore bubrega, dopamin smanjuje otpor bubrežnih žila, povećava protok krvi i bubrežnu filtraciju u njima te povećava natriurezu. Također postoji ekspanzija mezenterijskih žila. Ovim djelovanjem na bubrežne i mezenterične žile dopamin se razlikuje od ostalih kateholamina (norepinefrin, adrenalin itd.). Međutim, u visokim koncentracijama dopamin može uzrokovati bubrežnu vazokonstrikciju.

Dopamin također inhibira sintezu aldosterona u korteksu nadbubrežne žlijezde, smanjuje izlučivanje renina u bubrezima i povećava izlučivanje prostaglandina u tkivu bubrega.

Dopamin inhibira peristaltiku želuca i crijeva, uzrokuje opuštanje donjeg ezofagealnog sfinktera i pojačava gastroezofagealni i duodeno-gastrični refluks. VCNSdopamin stimulira kemoreceptore triger zone i centra za povraćanje te na taj način sudjeluje u provođenju akta povraćanja.

Dopamin malo prodire kroz krvno-moždanu barijeru, a porast razine dopamina u krvnoj plazmi slabo utječe na funkcije središnjeg živčanog sustava, s izuzetkom djelovanja na područja izvan krvno-moždane barijere, npr. kao zona okidača.

Povećanje razine dopamina u krvnoj plazmi javlja se kod šoka, traume, opeklina, gubitka krvi, stresnih stanja, raznih bolnih sindroma, tjeskobe, straha i stresa. Dopamin ima ulogu u prilagodbi tijela na stresne situacije, ozljede, gubitak krvi itd.

Također, razina dopamina u krvi raste s pogoršanjem prokrvljenosti bubrega ili s povećanim sadržajem natrijevih iona, kao i angiotenzina ili aldosterona u krvnoj plazmi. Očigledno je to zbog povećanja sinteze dopamina iz DOPA u tkivu bubrega tijekom ishemije ili kada je izložen angiotenzinu i aldosteronu. Vjerojatno ovaj fiziološki mehanizam služi za ispravljanje bubrežne ishemije i suzbijanje hiperaldosteronemije i hipernatrijemije.

Biosinteza

Prekursor dopamina je L-tirozin (sintetizira se iz fenilalanina), koji se hidroksilira pomoću enzima tirozin hidroksilaze u L-DOPA, koji se, pak, dekarboksilira pomoću enzima L-DOPA dekarboksilaze i pretvara u dopamin. Taj se proces odvija u citoplazmineuronu.

U simpatičkim živčanim završecima sinteza ide do faze norepinefrina, koji djeluje kao neurotransmiter u simpatičkim sinapsama. Stanice slične kromafinim stanicama srži nadbubrežne žlijezde također se nalaze u drugim tkivima. Nakupine takvih stanica nalaze se u srcu, jetri, bubrezima, spolnim žlijezdama itd. Otočići takvog tkiva funkcioniraju slično srži nadbubrežne žlijezde i podložni su sličnim patološkim promjenama.

Inaktivira se metilacijom i oksidacijom pomoću enzima monoaminooksidaze (MAO). Dopaminergički neuroni nalaze se u subkortikalnim jezgrama srednjeg mozga (substantia nigra, striatum) i u hipotalamusu. Oni šalju impulse u hipofizu, limbički sustav. Postoji regulacija mišićnog tonusa, emocionalnog stanja, ponašanja.

Dopaminergički sustav

Od svih neurona u CNS-u, samo oko 7000 proizvodi dopamin. Poznato je da se nekoliko dopaminskih jezgri nalazi u mozgu. Ova lučna jezgra (lat. nucleus arcuatus), koji daje svoje procese srednjoj eminenciji hipotalamusa. Dopaminski neuroni substancije nigre šalju taksone u striatum (kaudatus i lentikularna jezgra). Neuroni smješteni u području ventralnog tegmentuma daju projekcije penjačkim strukturama korteksa.

Glavni putevi dopamina su:

mezokortikalni put (motivacijski procesi i emocionalne reakcije)

mezolimbički put (proizvodnja osjećaja zadovoljstva, nagrade i želje)

nigrostrijatni put (motorička aktivnost, ekstrapiramidni sustav)

Tijela neurona nigrostrijatni, mezokortikalni i mezolimbički trakti tvore kompleks neurona substancije nigre i ventralnog polja tegmentuma.Aksoni ovih neurona prvo idu kao dio jednog velikog trakta (medijalni snop prednjeg mozga), a zatim divergiraju u različite moždane strukture.

U ekstrapiramidnom sustavu dopamin ima ulogu stimulirajućeg neurotransmitera koji povećava motoričku aktivnost, smanjuje motoričku inhibiciju i ukočenost te smanjuje mišićni hipertonus. Fiziološki antagonisti amidopamina u ekstrapiramidnom sustavu su acetilkolin GABA.

Receptori

Postsinaptički dopaminski receptori pripadaju obitelji GPCR. Postoji najmanje pet različitih podvrsta dopaminskih receptora - D 1-5. D1 i D5 receptori imaju prilično značajnu homologiju i povezani su s GS proteinom, koji stimulira adenilat ciklazu, zbog čega se obično zajedno smatraju D1-sličnim receptorima. Ostali receptori podfamilije slični su D 2 i vezani su na G i protein, koji inhibira adenilat ciklazu, zbog čega se objedinjuju pod općim nazivom D-2-slični receptori. Dakle, dopaminski receptori igraju ulogu modulatora dugotrajnog potenciranja.

D 2 i D 4 receptori sudjeluju u "unutarnjem pojačanju".

U visokim koncentracijama dopamin također stimulira α- i β-adrenergičke receptore. Učinak na adrenoreceptore povezan je ne toliko s izravnom stimulacijom adrenoreceptora koliko sa sposobnošću dopamina da oslobodi norepinefrin iz granuliranih presinaptičkih depoa, odnosno da ima neizravni adrenomimetički učinak.

Ciklus dopamina

Dopamin sintetiziran od strane neurona nakuplja se u dopaminskim vezikulama (tzv. "sinaptičkim vezikulama"). Ovaj proces je protonski spregnuti transport. H + ioni se pumpaju u vezikulu uz pomoć ATP-aze ovisne o protonima. Kada protoni izlaze, molekule dopamina ulaze u vezikule duž gradijenta.

Dopamin se zatim oslobađa u sinaptičku pukotinu. Dio je uključen u prijenos živčanog impulsa, djelujući na stanične D-receptore postsinaptičke membrane, a dio se vraća u presinaptički neuron pomoću ponovne pohrane. Autoregulaciju oslobađanja dopamina osiguravaju D 2 i D 3 receptori na membrani presinaptičkog neurona. Ponovnu pohranu vrši transporter dopamina. Medijator koji se vratio u stanicu cijepa se monoaminooksidazom (MAO) i dalje aldehid dehidrogenazom i katehol-O-metil-transferazom dohomovanilne kiseline.

Patologije

Potvrđena je uloga oštećenja u prijenosu dopamina kod parkinsonizma, MDP-a i shizofrenije. U bolesnika sa shizofrenijom, razina homovanilne kiseline (HVA), koja je proizvod transformacije i inaktivacije dopamina, povećana je u usporedbi s normom.

Smanjenje razine HVA može ukazivati ​​na učinkovitost liječenja antipsihoticima. S djelovanjem dopamina povezana je pojava takvih produktivnih simptoma shizofrenije kao što su delirij, halucinacije, manija i motorička agitacija. Antidopaminsko djelovanje klorpromazina i drugih neuroleptika daje komplikacije kao što su tremor, ukočenost mišića, nemir, akatizija.

Najpoznatije patologije povezane s dopaminom su shizofrenija i parkinsonizam, kao i opsesivno-kompulzivni poremećaj.

Razne neovisne studije pokazale su da mnoge osobe sa shizofrenijom imaju povećanu dopaminergičku aktivnost u nekim moždanim strukturama, smanjenu dopaminergičku aktivnost u mezokortikalnom putu i prefrontalnom korteksu. Za liječenje shizofrenije koriste se antipsihotici (neuroleptici) koji blokiraju dopaminske receptore (uglavnom tipa D2) i razlikuju se u stupnju afiniteta za druge važne neurotransmiterske receptore. Tipični antipsihotici uglavnom suprimiraju D2 receptore, a novi atipični antipsihotici i neki od tipičnih djeluju istovremeno na više neurotransmiterskih receptora: dopaminske, serotonin, histamin, acetilkolinske i druge.

Pretpostavlja se da je smanjenje razine dopamina u mezokortikalnom putu povezano s negativnim simptomima shizofrenije (uglađenost afekta, apatija, siromaštvo govora, anhedonija, povlačenje iz društva), kao i s kognitivnim poremećajima (deficijenti pažnje). , radna memorija, izvršne funkcije).

Antipsihotički učinak neuroleptika, odnosno njihova sposobnost smanjenja produktivnih poremećaja - deluzija, halucinacija, psihomotorne agitacije - povezan je s inhibicijom dopaminergičkog prijenosa u mezolimbičkom putu.Antipsihotici također inhibiraju dopaminergički prijenos u mezokortikalnom putu, što često dovodi do povećanje negativnih poremećaja tijekom dugotrajne terapije.

Parkinsonizam je povezan sa smanjenim sadržajem dopamina u nigrostrijatnom putu. Opaža se tijekom razaranja substancije nigre, patologije receptora sličnih D-1. Uz inhibiciju dopaminergičkog prijenosa u nigrostrijatalnom sustavu, razvoj ekstrapiramidalnih nuspojave kod uzimanja antipsihotika: medikamentozni parkinsonizam, distonija, akatizija, tardivna diskinezija itd.

Poremećaji kao što su anhedonija, depresija, demencija, patološka agresivnost, fiksacija patoloških nagona, perzistentna laktoreja-amenoreja sindrom, impotencija, akromegalija, sindrom nemirnih nogu periodičnih pokreta u udovima povezani su s kršenjem dopaminergičkog sustava.

Dopaminska teorija shizofrenije

Hipoteza o dopaminu (akateholaminu) posvećuje posebnu pozornost dopaminergičkoj aktivnosti u mezolimbičkom putu mozga.

Iznesena je takozvana "dopaminska teorija shizofrenije" ili "dopaminska hipoteza"; prema jednoj od njezinih verzija, oboljeli od shizofrenije uče uživati ​​koncentrirajući se na misli koje uzrokuju oslobađanje dopamina i time prenaprežu njihov "sustav nagrađivanja", čije oštećenje uzrokuje simptome bolesti. Postoji nekoliko različitih struja među pristašama "dopaminske hipoteze", ali općenito, ona povezuje produktivne simptome shizofrenije s poremećajima u dopaminskim sustavima mozga. "Dopaminska teorija" bila je vrlo popularna, ali je njen utjecaj oslabio u moderno doba, sada mnogi psihijatri i istraživači shizofrenije ne podržavaju ovu teoriju, smatrajući je previše pojednostavljenom i nesposobnom dati potpuno objašnjenje shizofrenije. Tu je reviziju djelomično pogodovala pojava novih („atipičnih“) antipsihotika, koji, iako slični starijim lijekovima, imaju drugačiji spektar djelovanja na neurotransmiterske receptore.

Primarni defekt u dopaminergičkom prijenosu kod shizofrenije nije se mogao utvrditi, budući da su funkcionalna procjena dopaminergičkog sustava istraživači dobili različite rezultate. Rezultati određivanja razine dopamina i njegovih metabolita u krvi, urinu i cerebrospinalnoj tekućini bili su neuvjerljivi zbog velikog volumena ovih bioloških medija, što je niveliralo moguće promjene povezane s ograničenom disfunkcijom dopaminergičkog sustava.

Brojni pokušaji potvrđivanja ove hipoteze prvenstveno su bili usmjereni na određivanje glavnog produkta metabolizma dopamina, homovanilne kiseline, u cerebrospinalnoj tekućini bolesnika. Međutim, velika većina istraživača nije uspjela otkriti značajne, a kamoli specifične promjene u sadržaju homovanske kiseline u cerebrospinalnoj tekućini bolesnika.

S obzirom da je shizofrenija bolest povezana s disregulacijom dopaminskog sustava, bilo je potrebno izmjeriti aktivnost enzima dopamin-p-hidroksilaze koji pretvara dopamin u norepinefrin. Smanjena aktivnost ovog ključnog enzima u moždanim tkivima shizofrenih bolesnika može biti uzrokom nakupljanja dopamina i smanjenja razine norepinefrina u tkivima. Takvi bi podaci mogli značajno poduprijeti dopaminsku hipotezu shizofrenije. Ova pretpostavka je testirana u studijama razine dopamin-p-hidroksilaze u cerebrospinalnoj tekućini pacijenata i u studiji autopsijskog materijala (moždanog tkiva). Sadržaj i aktivnost dopamin-(3-hidroksilaze) nisu imali značajne razlike u usporedbi s kontrolnim studijama.

Rezultati proučavanja aktivnosti ovih enzima i odgovarajućih supstrata u perifernoj krvi bolesnika ne približavaju nas razumijevanju uloge dopaminergičkih sustava mozga u patogenezi psihoza. Činjenica je da fluktuacije u aktivnosti i razini specifičnih enzima dopaminskog sustava, kao i samog dopamina, na periferiji ne odražavaju stanje tih sustava na razini mozga. Štoviše, promjene u razini aktivnosti dopamina u mozgu dobivaju fiziološki izraz samo kada se dogode u strogo određenim moždanim strukturama (striatalna regija, limbički sustav). U tom smislu, razvoj dopaminske hipoteze ima metodološka ograničenja i ne može slijediti put mjerenja sadržaja dopamina i srodnih spojeva u perifernoj krvi i urinu psihički bolesnih pacijenata.

U nekoliko studija na postmortalnom moždanom tkivu pacijenata pokušalo se proučiti stanje dopaminskog sustava. Preosjetljivost dopaminskih receptora, koji su afini na 3H-apomorfin, utvrđena je u limbičkoj regiji i striatumu mozga bolesnika sa shizofrenijom. No, potrebni su čvrsti dokazi da ta preosjetljivost (povećanje broja receptora) nije posljedica indukcije lijekom, odnosno da nije uzrokovana kroničnim davanjem psihotropnih spojeva ispitivanim bolesnicima.

Neki istraživači pokušali su potvrditi dopaminsku hipotezu shizofrenije mjerenjem sadržaja hormona prolaktina u krvnoj plazmi pacijenata prije i tijekom liječenja antipsihoticima. Oslobađanje prolaktina iz hipofize regulirano je dopaminskim sustavom mozga, čija bi hiperaktivnost trebala dovesti do povećanja njegovog sadržaja u krvi. Međutim, nije bilo zamjetnih promjena u razini prolaktina u bolesnika izvan liječenja psihotropnim lijekovima, a pregled liječenih bolesnika dao je neuvjerljive i proturječne rezultate.

Dakle, niz farmakoloških i biokemijskih podataka ukazuje na vezu između razvoja psihičkih poremećaja i promjena u funkciji dopaminskog sustava mozga na sinaptičkoj i receptorskoj razini. Međutim, neizravne metode za testiranje dopaminske hipoteze shizofrenije još nisu dale pozitivne rezultate. Ipak, svi ti pristupi mogu biti nedovoljno primjereni za proučavanje mehanizama poremećaja dopaminskog sustava na razini mozga. Na primjer, ako su promjene u aktivnosti dopamina koje uzrokuju psihozu lokalizirane samo u izoliranim moždanim strukturama kao što je limbička regija, tada će sve moderne metode za određivanje te aktivnosti u biološkim tekućinama (čak iu cerebrospinalnoj tekućini) biti neprikladne za dokazivanje ove činjenice. Prihvatljivost dopaminske hipoteze za objašnjenje prirode shizofrenije bit će konačno utvrđena pojavom osjetljivijih metoda i adekvatnijih pristupa proučavanju kemijskih poremećaja na razini ljudskog mozga.

Koncept dopaminergičkog parkinsonizma

Već u procesu proučavanja morfološke slike parkinsonizma uočena je jedna značajka koja je karakteristična za ovu bolest i sastoji se u svojevrsnom patomorfološkom tropizmu: prije svega pate strukture koje sadrže pigment. Ova misterija sada je uglavnom riješena. Postalo je poznato da pigment neuromelanin sadržan u nekim moždanim strukturama nastaje iz kateholamina (iz dope i dopamina) oksidativnom polimerizacijom. Mozak kod parkinsonizma postupno gubi zalihe melanina, ali je značaj te činjenice dugo vremena ostao nerazjašnjen. Putovi sinteze melanina u središnjem živčanom sustavu razlikuju se od onih u drugim tkivima tijela, budući da se normalna pigmentacija substancije nigre javlja čak i kod albina. O važnosti metabolizma pigmenta u patogenezi bolesti, očito, govori i činjenica da je parkinsonizam znatno rjeđi među predstavnicima negroidne rase. Rijetka opažanja u kojima je primijećena malignost melanoma kod pacijenata s parkinsonizmom tijekom liječenja 1-dopom sugeriraju isto.

Značajan napredak koji je posljednjih godina postignut u liječenju bolesnika s parkinsonizmom uvelike je posljedica dostignuća funkcionalne neurokemije, zahvaljujući kojima je potkrijepljen dopaminergički koncept parkinsonizma. Iako je dopamin prvi put sintetiziran 1909. godine, njegova prisutnost u mozgu zdravih ljudi otkrivena je tek 1958. godine. Neurokemijski aspekti parkinsonizma počeli su se intenzivno razvijati od 1960. godine, kada je postalo jasno da u mozgu pacijenata s parkinsonizmom postoji nedostatak dopamina koji je posljedica degenerativnog procesa u neuronima substancije nigre. Od tada su napori mnogih istraživača bili usmjereni na pronalaženje metoda i sredstava koji bi povećali sadržaj dopamina u središnjem živčanom sustavu ovih bolesnika. Sam dopamin ne može se koristiti u tu svrhu jer ne prolazi lako krvno-moždanu barijeru. Godine 1960. predloženo je da se u medicinske svrhe ne koristi dopamin, već njegov prekursor, dihidroksifenilalanin (dopa), koji, prodirući u središnji živčani sustav, prolazi kroz dekarboksilaciju i pretvara se u dopamin, nadoknađujući njegov nedostatak u moždanom tkivu. Korišten je sintetski lijevorotirajući izomer dihidroksifenilalanina (1-dopa) koji se pokazao učinkovitijim od desnorotacijskog izomera. Već 1961. godine objavljeni su prvi rezultati liječenja bolesnika s parkinsonizmom lijekom 1-dopa. Ti radovi brzo su stekli svjetsku slavu i poslužili su kao poticaj za šire proučavanje monoaminergičkih biokemijskih sustava ljudskog i životinjskog mozga, kao i neurokemijskih aspekata parkinsonizma.

Sustavno (IUPAC) ime: 4-(2-aminoetil)benzen-l,2-diol

Komercijalni nazivi"Intropin", "Revimin" itd.

Zakonitost℞ (samo na recept)

Način primjene lijeka intravenozne injekcije

Metabolizam ADG, DBG, MAO-A, MAO-B, COMT

Izlučivanje Bubrežni (s urinom)

Sinonimi 2-(3,4-dihidroksi-fenil)etilamin; 3,4-dihidroksifenetilamin; 3-hidroksitiramin; DA; intropin; oživljavanje; oksitiramin; faktor inhibicije prolaktina; hormon koji inhibira otpuštanje prolaktina na razini adenohipofize

Chem. formula C8H11NO2

Molekulska masa 153,18 g/mol

Dopamin (skraćeno od 3,4-dihidroksifenilamin) je neurotransmiter iz obitelji kateholamina i fenetilamina koji je neophodan za pravilan rad mozga i tijela u cjelini. Dopamin je dobio ime po svom kemijskom sastavu: to je amin koji nastaje uklanjanjem karboksilne skupine iz molekule L-DOPA. U mozgu dopamin djeluje kao neurotransmiter (tvar koju luče živčane stanice kako bi preko nje prenijele signale drugim živčanim stanicama). Postoji nekoliko zasebnih kompleksa dopamina u mozgu, od kojih je jedan odgovoran za našu motivaciju. U pravilu, kada je osoba "nagrađena" za obavljeni posao, njegova razina dopamina u mozgu raste (mnogi lijekovi djeluju na tom principu, povećavajući aktivnost dopaminskih neurona). Drugi kompleksi dopamina odgovorni su za regulaciju pokreta (motoriku) i reguliraju proizvodnju nekoliko drugih važnih hormona. Neke ozbiljne bolesti živčanog sustava razvijaju se na temelju disfunkcije dopaminskih kompleksa. Znanstvenici su otkrili da je degenerativni poremećaj praćen tremorom i poremećenom koordinacijom pokreta uzrokovan gubitkom neurona odgovornih za proizvodnju dopamina u srednjem mozgu (tzv. substantia nigra). Prema nekim izvješćima, u pozadini, stupanj aktivnosti dopamina u mozgu radikalno se mijenja, a (lijekovi koji se često koriste za liječenje ove bolesti) uglavnom smanjuju aktivnost dopamina. Prema znanstvenicima, poremećaj pažnje s hiperaktivnošću (ADHD) i sindrom nemirnih nogu (RLS) također se razvijaju u pozadini smanjene aktivnosti dopamina. Osim u živčanom sustavu, dopamin obavlja niz funkcija iu nekim drugim tjelesnim sustavima, a zapravo je kemijski nositelj genetske informacije. U krvnim žilama inhibira proizvodnju norepinefrina i djeluje kao vazodilatator; u bubrezima potiče bubrežno izlučivanje natrija (zajedno s mokraćom); u gušterači dopamin usporava sintezu inzulina; u probavnom sustavu smanjuje gastrointestinalni motilitet i štiti crijevnu sluznicu; u imunološkom sustavu dopamin smanjuje aktivnost limfocita. Nakon izlučivanja iz krvnih žila, u svakom od gore navedenih perifernih sustava, dopamin obavlja "parakrinu" funkciju: sintetizira se na određenim mjestima, utječući na stanice smještene uz stanice odgovorne za njegovu proizvodnju. Neki lijekovi "mijenjaju" način na koji dopamin djeluje u tijelu. Dopamin ulazi u tijelo u obliku intravenskih injekcija: iako ne ulazi u krvotok izravno u mozak, on utječe na periferne sustave tijela (stoga se često koristi za zatajenje srca ili šok (osobito u novorođenčadi). , metabolički prekursor dopamina, ulazi u mozak i najpopularniji je tretman za Parkinsonovu bolest.Dopaminergički stimulansi mogu izazvati ovisnost i ovisnost (pri visokim dozama), a neki se uspješno koriste za liječenje ADHD-a (pri nižim dozama).naprotiv, načelo Djelovanje mnogih antipsihotika temelji se na djelomičnoj inhibiciji dopamina (odnosno slabljenju njegova djelovanja. Ovi lijekovi (antagonisti dopamina) učinkovitije se bore protiv mučnine od drugih. Lijekovi koji sadrže dopamin hidroklorid koriste se u liječenju akutnog zatajenja srca, zatajenje bubrega, infarkt miokarda, septički šok itd., a uključuju na popisu esencijalnih lijekova Svjetske zdravstvene organizacije (WHO-LDL).

Fiziološko djelovanje

Dopaminergički sustavi

Mozak

Ovdje su koncentrirani glavni dopaminski kanali. Dok je u "nagradnom" kanalu, dopamin se sintetizira u tijelima svih živčanih stanica smještenih unutar ventralnog tegmentalnog područja (VTA), odakle ulazi u nucleus accumbens i prefrontalni korteks. Za motoričke funkcije dopamina odgovoran je poseban kanal u kojem se nalaze stanična tijela substantia nigra (sintetiziran unutar tih stanica, dopamin naknadno ulazi u strijatum. U mozgu dopamin igra važnu ulogu u kontroli motoričkih sposobnosti, on je također odgovoran za motivaciju, regulira stupanj aktivnosti središnjeg živčanog sustava, formira kognitivnu funkciju i sustav nagrađivanja, a odgovoran je i za funkcije nižeg reda, poput proizvodnje majčinog mlijeka kod žena, seksualnog zadovoljstva i mučnine.Dopaminergički neurona (odnosno neurona čiji je glavni neurotransmiter dopamin) nema toliko (samo oko 400 000 u ljudskom mozgu), a njihova su stanična tijela koncentrirana u relativno malim područjima mozga, odakle se njihovo djelovanje projicira na mnoga druga područja mozga, odakle dolazi do "svojih ciljeva". Takve komplekse dopaminergičkih stanica prvi su otkrili 1964. Annika Dahlström i Kjell Fuchs, koji su došli za svaku od n vlastitu oznaku (abecednim redom: "A" - "aminergic", itd.). U okviru sustava koji su izumili ovi znanstvenici, neurotransmiter norepinefrin nalazi se u područjima A1 - A7, dok područja A8 - A14 sadrže dopamin. Slijedi popis dopaminergičkih područja mozga koje su identificirali ovi znanstvenici:

Izvan živčanog sustava

Dopamin ne prolazi krvno-moždanu barijeru, pa se sintetizira i djeluje u perifernim područjima neovisno o njegovoj sintezi i aktivnosti u mozgu. Prilično pristojna količina dopamina cirkulira u krvi, ali njegove funkcije nisu u potpunosti shvaćene. Dopamin je također prisutan u plazmi (u istim koncentracijama kao epinefrin), ali kod ljudi preko 95% dopamina u plazmi je u obliku dopamin sulfata, spoja koji nastaje djelovanjem enzima sulfotransferaze 1A3/1A4 na slobodni dopamin. Većina dopamin sulfata sintetizira se u mezenteričnim organima koji okružuju različite dijelove probavni sustav. Prema znanstvenicima, dopamin sulfat se sintetizira prema principu detoksikacije dopamina koji u organizam ulazi s hranom ili se sintetizira tijekom probave - nakon jela koncentracija dopamina u plazmi se povećava za više od 50 puta. Nemajući nikakvu biološku funkciju (beskoristan je), dopamin sulfat se izlučuje iz tijela urinom. Relativno mala količina nevezanog dopamina u krvi sintetizira se uz sudjelovanje simpatičkog živčanog sustava, probavnog sustava i vjerojatno drugih organa. Djeluje na dopaminske receptore u perifernim tkivima, metabolizira se ili poprima oblik norepinefrina (djelovanjem enzima dopamin-beta-hidroksilaze, koji se "ubrizgava" u krvotok pomoću krajnika malog mozga). Neki dopaminski receptori pričvršćeni su na stijenke arterija, gdje obavljaju vazodilatacijsku funkciju i blokiraju proizvodnju norepinefrina. Ti su odgovori potaknuti otpuštanjem dopamina iz karotidnog paragangliona pri niskim razinama kisika, ali znanstvenici nisu sigurni imaju li ti receptori druge važne funkcije. Neki periferni sustavi u kojima cirkulira dopamin, osim regulacije cirkulacije krvi, obavljaju egzokrinu ili paraktrinu funkciju. To uključuje:

Endokrini režanj gušterače, poznat i kao Langerhansov otočić, sintetizira brojne hormone, uključujući inzulin, koji se zatim otpuštaju u krv. Prema nekim podacima, u beta stanicama koje sintetiziraju inzulin nalaze se dopaminski receptori, koji ih pak sprječava u otpuštanju inzulina. Znanstvenici još uvijek nisu otkrili odakle dolazi dopamin - iz krvožilnog sustava, iz simpatičkog živčanog sustava ili ga sintetiziraju u određenim dijelovima gušterače njegove druge stanice.

Djelovanje dopamina na staničnoj razini

Poput mnogih drugih biološki aktivnih tvari, dopamin se veže za receptore na površini stanica, aktivirajući te receptore. Znanstvenici su kod sisavaca identificirali pet tipova dopaminskih receptora (D1-D5). Svi oni obavljaju funkciju G-protein spregnutih receptora, odnosno njihovu aktivnost regulira sustav sekundarnih glasnika. Ne ulazeći u detalje, dopaminske receptore kod sisavaca možemo grubo grupirati u dvije obitelji (D1-like i D2-like). Rezultat aktivnosti D1-sličnih receptora (D1 i D5) može biti i ekscitacija (kada se otvore natrijevi kanali) i inhibicija (kada se otvore kalijevi kanali); Receptori slični D2 (D2, D3 i D4) nastoje u konačnici inhibirati ciljni neuron. Zato je netočno dopamin smatrati samo afrodizijakom ili samo inhibitorom. Utječe na neurone na različite načine, ovisno o tome koji su receptori prisutni na membrani svakog pojedinog neurona i o unutarnjoj reakciji pojedinog neurona na AMP. CNS ima najviše D1 receptora (i onda u silaznom redoslijedu). Razina izvanstaničnog dopamina ovisi o dva čimbenika (mehanizma): toničkom i faznom prijenosu dopamina. Tonički prijenos počinje otpuštanjem malih "pucaka" dopamina, neovisno o neuronskoj aktivnosti, a reguliran je ponovnim unosom drugih neurona i neurotransmitera. Faza proizvodnje dopamina je posljedica aktivnosti stanica koje sadrže dopamin. Ovaj proces karakterizira nepravilno ubrzanje sinteze pojedinih "porcija" (vršni potencijal je 2-6 brzih otpuštanja jedno za drugim).

Supstanca nigra, dopaminski sustav i motorička kontrola

Substantia nigra jedna je od komponenti subkortikalnih jezgri, skupine međusobno povezanih struktura u prednjem i srednjem dijelu mozga koje su odgovorne za motoriku. Znanstvenici nisu u potpunosti razumjeli algoritam ove funkcije, ali je opisuju kao "izbor reakcije". Pristaše ove teorije uvjereni su da kada osoba ili životinja ima izbor (nekoliko opcija za djelovanje), kako postupiti u određenoj situaciji, aktiviraju se subkortikalne jezgre koje određuju izbor jedne ili druge opcije. Dakle, subkortikalne jezgre određuju naše situacijsko ponašanje (bez utjecaja na detalje). Smatra se da dopamin modulira proces odabira odgovora (na najmanje dva načina). Prvo, dopamin određuje "granice napora": što je dopamin aktivniji, to će manje poticaja biti potrebno za odabir jednog ili drugog modela ponašanja. Posljedično, visoke koncentracije dopamina značajno povećavaju motoričku aktivnost i izazivaju "impulzivno" ponašanje; s niskom razinom dopamina, osoba, naprotiv, postaje letargična i inhibirana. U Parkinsonovoj bolesti, na pozadini koje su rezerve dopamina u substantia nigra gotovo potpuno iscrpljene, javlja se obamrlost, a pokreti postaju rijetki i spori, i, unatoč tome, kada su ljudi s ovim sindromom izloženi snažnim vanjskim podražajima (na primjer, kada prijete), njihove reakcije postaju pravovremene, kao i kod zdravih ljudi. Nasuprot tome, lijekovi koji pospješuju djelovanje dopamina (kokain i amfetamin) uzrokuju hiperaktivnost, osobito pretjerano psihomotorno uzbuđenje i stereotipne pokrete. Dopamin je također svojevrsni poticaj za stvaranje refleksa. Motorni refleks je popraćen povećanjem aktivnosti dopamina, uslijed čega se mijenja slijed subkortikalnih jezgri (na način da će se željena reakcija sljedeći put dogoditi brže u sličnoj situaciji). Ovaj proces je svojevrsni razvoj operantnog uvjetovanog refleksa (učenje metodom pokušaja i pogreške), dok dopamin igra ulogu "ohrabrujućeg" signala. Struktura i fizička svojstva Subkortikalne jezgre imaju prilično složenu strukturu, tako da je uloga dopamina u ovom slučaju daleko od nedvosmislene. Unutar granica makroa, djelovanje dopamina projicira se samo od pars compacta substantia nigra do striatuma, međutim, on dolazi u kontakt s različitim neuronima, transformirajući njihove mete (aktivirajući jedan dio njih preko D1 receptora i inhibirajući drugi dio koji koristi D2 receptore. Značajna količina dopamina ulazi u vrat dendritičnih bodlji, odakle ima sinkronizirajući učinak na specifične sinapse koje potječu iz cerebralnog korteksa. Dva su odvojena kanala kroz koja putuju dopaminski signali (sintetizirani u strijatumu), naime izravni i neizravni kanal. Vjeruje se da se dopamin aktivira nakon otvaranja izravni kanal i blokiranje neizravnog. Mnogi teoretičari smatraju da se formiranje motoričkih sposobnosti u subkortikalnim jezgrama temelji na dugotrajnom potenciranju strijatuma, čiji je glavni regulator dopamin, drugim riječima, to je mehanizam prema kojem dopamin ili jača ili slabi sinoptiku. veze unutar strijatuma. Ventralno tegmentalno područje i "nagrada" U ventralnom tegmentalnom području (VTA) nalazi se glavnina dopaminskih neurona (ako govorimo o ljudskom mozgu). Njihovi se signali projiciraju u mnoga područja mozga, ali najaktivnije se to događa u mezolimbičkom kanalu, odakle se djelovanje neurona proteže na nucleus accumbens ("centar zadovoljstva") i druge limbičke strukture, kao i u mezokortikalnom kanalu („mete“ su prefrontalna i inzularna područja prefrontalnog korteksa. „Nagrade“ Dopaminski sustav ERP-a izravno je povezan sa sustavom „nagrađivanja“ u mozgu. Proizvodnja dopamina u područjima kao što su nucleus accumbens i prefrontalni korteks je posljedica "nagrada" u obliku ukusne hrane, seksa i neutralnih podražaja, povezanih s njima. Izvor dopamina u ovom slučaju je prvenstveno ER, iako substantia nigra također igra ulogu u ovom procesu. Električna stimulacija ER ili njegovi izlazni kanali su, sami po sebi, potencijalna "nagrada": životinje brzo nauče "prebaciti prave poluge" kako bi aktivirale sintezu dopamina i često im se to sviđa tsya i ne zaustavljaju se, postupno povećavajući tempo. Razni lijekovi (osobito opojne droge), nakon uzimanja kojih naglo raste razina dopamina u krvi, zapravo su i svojevrsno "ohrabrenje" i pojačavaju učinak drugih "nagrada". Unatoč brojnim dokazima o bliskoj vezi između dopamina i moždane "nagrade", znanstvenici se ne mogu složiti oko toga je li djelovanje dopamina (samo po sebi) "nagrada" ili dopamin samo doprinosi ovom složenom procesu. Razilaženje u mišljenjima proizlazi iz dva zapažanja: (1) Budući da je "nagrada", dopamin također iritira središnji živčani sustav (zbog čega osoba ne može mirno sjediti, čineći različite pokrete; (2) često se dopamin sintetizira pod utjecajem čimbenici koji nemaju ni najmanji stav prema nagradama (bol je najupečatljiviji primjer). Jedna od najpopularnijih alternativa teoriji nagrađivanja je teorija podražaja-odgovora, čiji su zagovornici uvjereni da je glavna funkcija dopamina pojačati podražaje razne prirode (i pozitivne i negativne). Prema brojnim istraživanjima, dopamin nije sama „nagrada“, već njegovo djelovanje nastaje zbog „pogrešne prognoze u vezi s tom nagradom, odnosno određuje stupanj iznenađenja ove ili one nagrade. Pristaše ove hipoteze, koja se temeljila na snimkama Wolframa Schultza, uvjereni su da ako nagrada nije iznenađenje, onda se dopamin ne aktivira, dok u slučaju "iznenađenja" razina dopamina u krvi raste. nakratko, a u nedostatku očekivane nagrade, njegova koncentracija, naprotiv, opada (na oznaku ispod početne). Hipoteza o "pogrešnom predviđanju" privukla je istinsko zanimanje neuroznanstvenika jer metoda računalnog učenja poznata kao metoda vremenske razlike uključuje veliku upotrebu signala koji kodira pogrešno predviđanje. Potpuna usklađenost teorije s dostupnim podacima dovela je do bliže i plodonosnije suradnje između teoretičara neuroznanstvenika i praktičara. Rezultati nedavnih studija jasan su dokaz da čak i ako neki dopaminergički neuroni funkcioniraju prema principu "ohrabrujućih" neurona, drugi ne reagiraju na "iznenađenja", posebice ona negativna. Tijekom ove studije znanstvenici su otkrili da "ohrabrujući" neuroni prevladavaju u ventromedijalnoj zoni pars compacta substantia nigra iu ventralnoj regiji tegmentuma. Signali iz tih neurona projiciraju se uglavnom u ventralni striatum, prenoseći tako vrijedne informacije o nagradi. Većina emocionalnih neurona nalazi se u dorzolateralnoj zoni pars compacta nigra, odakle se njihovi signali projiciraju na dorzalni striatum, određujući tako izbor jednog ili drugog modela ponašanja. Znanstvenici sugeriraju da su razlike između ove dvije vrste dopaminergičkih neurona posljedica izvora njihovih signala: signali "nagrade" sintetizirani su u bazalnom prednjem mozgu, dok se emocionalni (odgovarajući na iznenađenje) neuroni sintetiziraju u lateralnom frenulumu epitalamusa. U primata, substantia nigra i GP neuroni projiciraju svoje signale u prefrontalni korteks; znanstvenici još uvijek zbunjuju kako i zašto dopamin inervira druge dijelove cerebralnog korteksa primata. Već dugi niz godina postoji mišljenje da se u uvjetima stresa (čak i ako je neznatan) proizvodnja dopamina u prefrontalnom korteksu mozga glodavaca znatno ubrzava, što ukazuje na snažan utjecaj emocionalnih neurona dopamina na ovo područje. . "Težnja" i "zadovoljstvo" (razlike) Svojedobno su Kent Berridge i drugi istraživači među sobom žestoko raspravljali o razlici između "nagrade" (u smislu motivacije) i užitka (kroz prizmu emocionalnog izražavanja). govoreći prostim jezikom, pokušali su razlikovati "težnju" od "zadovoljstva". Želja se javlja u prisutnosti određenih podražaja (primjerice hrane), pod čijim se utjecajem životinja nastoji ponašati tako da zasluži (dobi) ovu "nagradu". "Zadovoljstvo" je osjećaj sreće i užitka, kao na primjer kada jedete. Mnoge studije sugeriraju da je dopaminski sustav sastavni dio moždanog sustava odgovornog za želju (ali ne i zadovoljstvo). Lijekovi koji povećavaju proizvodnju i djelovanje dopamina (uglavnom psihostimulansi kao što su metamfetamin i kokain) na sličan način povećavaju želju osobe, ali imaju malo ili nimalo učinka na zadovoljstvo. Suprotno tome, opijati kao što su heroin i morfij povećavaju zadovoljstvo, ali imaju mali učinak na žudnju. Životinje s neaktivnim GP-dopaminskim sustavom neće tražiti hranu ni kad su gladne, te će nastaviti gladovati do smrti (osim ako čovjek ne intervenira), ali ako im stavite komad hrane u usta, pojest će ga s užitkom, izražavajući svojim izgledom zadovoljstvo svime. Sudjelovanje dopamina u formiranju kognitivnih funkcija Znanstvenici aktivno proučavaju učinak dopamina na formiranje više mentalne aktivnosti na primjeru majmuna i glodavaca. Sve je započelo studijom koju su proveli Brozosky i njegov tim 1979., u kojoj su znanstvenici uspjeli jasno pokazati da iscrpljivanje zaliha kateholamina u prefrontalnom korteksu mozga majmuna remeti prostornu memoriju (baš kao i uklanjanje samog prefrontalnog korteksa). Nedavno su znanstvenici otkrili da i dopamin i norepinefrin imaju značajan učinak na funkcioniranje PFC-a, pomažući u koordinaciji kognitivne funkcije s uzbuđenjem CNS-a. Uloga dopamina u formiranju PFC funkcije može se jasno izraziti pomoću krivulje ovisnosti u obliku slova U, dok, djelujući na svoje D1 receptore, dopamin donekle remeti kratkoročno pamćenje. U prefrontalnom korteksu primata, nakon stimulacija D1 receptora dopamina, selektivno pobuđuje "odgodne" stanice (koje se nazivaju i "memorijskim" stanicama), dok se kod aktivacije D2 receptora mijenja stupanj pobuđenosti "refleksnih stanica". Farmakologija Postoji nekoliko komercijalnih naziva (brand imena) za dopamin (Intropin, Dofastat, Revimin, itd.), pod kojima se široko koristi i kao oralni medicinski proizvod , te u obliku otopine za injekciju. Najčešće se dopaminom liječe akutni oblici hipotenzije, bradikardije (usporen rad srca), cirkulacijskog šoka ili srčanog zastoja, osobito u novorođenčadi. Djelovanje dopamina ovisi o njegovoj dozi: može potaknuti bubrežno izlučivanje natrija, ubrzati otkucaje srca i povisiti krvni tlak. U "kardio-beta" dozama (5-10 mcg/kg/min) dopamin, djelujući na simpatički živčani sustav, povećava učestalost kontrakcija srčanog mišića, čime se povećava volumen srca i krvni tlak. U "presor alfa dozi" (10-20 mcg/kg/min) dopamin djeluje vazokonstriktivno, što rezultira još većim porastom krvnog tlaka, uz često neugodne i ozbiljne nuspojave u vidu zatajenja bubrega i srčane aritmije. . Ranije referentne knjige spominju "bubrežno/dopaminergičko doziranje" dopamina (2 - 5 mcg/kg/min) koje obnavlja (pa čak i poboljšava) funkciju jetre bez ikakvih nuspojava, ali nedavne studije su otkrile da tako niske doze, zapravo, nisu učinkoviti (u smislu liječenja bolesti) i često mogu samo štetiti tijelu. LD50 toksičnost, ili doza koja je 50% smrtonosna, za dopamin je: 59 mg/kg (kod miševa; intravenskom injekcijom); 950 mg/kg (za miševe; kao intraperitonealna injekcija); 163 mg/kg (za štakore; kao intraperitonealna injekcija); 79 mg/kg (psi; IV). L-DOPA Levodopa je prekursor dopamina koji se široko koristi (u različitim oblicima) u liječenju Parkinsonove bolesti i distonije koja reagira na dopaminske agoniste. U pravilu se ovaj lijek uzima zajedno s inhibitorom periferne dekarboksilacije (DDC, dopa-dekarboksilaza), koji se na tržištu nalazi pod trgovačkim nazivima karbidopa i benserazid. U nekim slučajevima, levodopa se kombinira s inhibitorima alternativnih metaboličkih kanala dopamina (katehol-O-metil-transferaza); u obliku entakapona i tolkapona). Psihostimulansi Kokain i amfetamini povećavaju aktivnost dopaminskih neurona; a ipak su im mehanizmi vrlo različiti. Kokain je blokator prijenosnika dopamina i noradrenalina. To je nekompetitivni inhibitor ponovne pohrane dopamina (što rezultira povećanjem razine dopamina u sinaptičkoj pukotini). Kao i kokain, analogni amfetamini povećavaju dotok dopamina u sinaptičku pukotinu, ali njihov mehanizam djelovanja mnogo je složeniji od mehanizma kokaina. Amfetamin ulazi u presinaptičke neurone preko neuronske membrane ili DAPT, nakon čega se (dok je unutra) veže za TAAR1 receptor ili ulazi u sinoptičke vezikule putem VMAP-2. Kada amfetamin uđe u sinoptičke vezikule putem VMAT2, dopamin se oslobađa u citosol. Vezanjem za TAAR1, amfetamin smanjuje brzinu ekscitacije dopaminskog receptora (putem kalijevih kanala) i aktivira protein kinazu A (PKA) i protein kinazu C (PKC), uzrokujući fosforilaciju DAT. Kada je PKA fosforilator DAPT, DAPT se vraća (preuzima ga) presinoptički neuron, zaustavljajući daljnje kretanje. Ako PKC djeluje kao fosforilator, tada su moguća dva scenarija "ponašanja" DAT (scenarij suprotan gore opisanom i PKC). Kao što je poznato, amfetamin također pojačava dotok kalcija u stanice (zbog aktivacije TAAR1 receptora), što je povezano s fosforilacijom DAT (unutar CAMK kinaznog kanala), protiv čega dolazi do odljeva dopamina iz stanica.

Antipsihotici Određeni lijekovi koji smanjuju aktivnost dopamina uspješno se koriste za liječenje shizofrenije i drugih psihijatrijskih poremećaja. Ovi antipsihotici, također poznati kao antipsihotici ili "jaki trankvilizatori", razlikuju se od "slabih trankvilizatora" (kao što je Valium), koji ublažavaju tjeskobu i liječe nesanicu. Antipsihotici suzbijaju gotovo svaku aktivnost, posebice se učinkovito nose s neprimjerenim ponašanjem (deluzije) i pojačanom psihomotornom aktivnošću (tipičan znak psihoze). Pojavom prvog univerzalnog antipsihotika klorpromazina (torazin) 50-ih godina prošlog stoljeća, mnogi shizofreničari prešli su na izvanbolničko liječenje (odnosno otpušteni su iz psihijatrijskih klinika). Ipak, dugo vremena su neuroleptici bili pod sumnjom znanstvenika, a za to postoji nekoliko razloga. Prvo, mnogi ljudi tijekom uzimanja neuroleptika razvijaju trajnu averziju (na primjer prema hrani, alkoholu itd.), jer oni otupljuju razmišljanje, čine osobu inhibiranom i lišavaju je sposobnosti uživanja. Drugo, još nije dokazano da je njihovo djelovanje usmjereno upravo na suzbijanje psihotičnog ponašanja, a ne na suzbijanje bilo koje vrste aktivnosti. Treće, antipsihotici su često povezani s ozbiljnim nuspojavama, uključujući debljanje, dijabetes, umor, seksualnu disfunkciju, hormonsku neravnotežu i tardivnu diskineziju (vrsta poremećaja kretanja). Neke nuspojave ne nestaju ni nakon prestanka uzimanja lijeka (a u nekim slučajevima čovjeka "muče" do kraja života). Prvi neuroleptici (posebno dizajnirani za liječenje psihoza) snažno su utjecali na mnoge funkcije dopamina. Takvi lijekovi se nazivaju "tipični antipsihotici". Zbog teških nuspojava ovih lijekova znanstvenici su počeli razvijati novu generaciju antipsihotika koje su nazvali "atipični neuroleptici" ili "antipsihotici nove generacije"; ti lijekovi djeluju samo na određene dopaminske receptore koji su izravno povezani s razvojem psihoze, čime ublažavaju psihotične simptome, ali ne uzrokuju tako ozbiljne nuspojave. Pa ipak, antipsihotici nove generacije postali su predmet žestokih rasprava, jer mnogi znanstvenici i liječnici sumnjaju da ti lijekovi stvarno poboljšavaju stanje pacijenata (neki vjeruju da imaju blagi učinak). Razne bolesti i poremećaji Dopaminski sustav igra ključnu ulogu u razvoju određenih bolesti i poremećaja, uključujući Parkinsonovu bolest, poremećaj pažnje i hiperaktivnost, shizofreniju i ovisnost o drogama. Parkinsonova bolest Parkinsonova bolest je poremećaj u kojem osoba razvija rigidnost (postaje neaktivna, često ošamućena), usporava kretanje i počinje nenamjerno drhtati. U kasnijim stadijima ova bolest često napreduje do demencije i na kraju dovodi do smrti. Glavni simptomi Parkinsonove bolesti nastaju na temelju značajnog smanjenja broja stanica koje sintetiziraju dopamin u substanciji nigra. Te su stanice najkrhkije i brže se raspadaju od drugih, čemu pogoduju razne ozljede mozga, uključujući encefalitis (koji je opisan u knjizi i istoimenom filmu "Buđenje"), granatiranje i potres mozga kod sportaša, te određeni oblici trovanja (na primjer, MFTG), koji su popraćeni snažnim smanjenjem razine stanica koje sintetiziraju dopamin, zbog čega se kod osobe razvija Parkinsonov sindrom, koji je gotovo potpuno identičan Parkinsonovoj bolesti. Pa ipak, u većini slučajeva, Parkinsonova bolest ima "idiopatsku" pozadinu (to jest, uzrok stanične smrti nije utvrđen). Najčešći tretman za Parkinsonovu bolest je L-DOPA, metabolički prekursor dopamina. Ova metoda liječenja ne dopušta nadopunjavanje iscrpljenih staničnih rezervi, ali tjera preostale stanice da aktivnije sintetiziraju dopamin, čime se djelomično nadoknađuju gubici. U kasnijim stadijima bolesti ova vrsta liječenja gubi na učinkovitosti, jer su stanice već toliko male da ne mogu sintetizirati dovoljno dopamina (bez obzira na dozu L-DOPA-e koja se uzima). S pojavom kasnog stadija Parkinsonove bolesti, mehanizmi koji reguliraju metabolizam dopaminskih stanica su poremećeni, postaju kaotični, zbog čega osoba razvija sindrom disregulacije dopamina, kada stanje bolesnika stalno varira (hiperaktivnost zamjenjuje hiperaktivnost paraliza i obrnuto). Poremećaj pažnje i hiperaktivnosti Kada se brzina neurotransmisije dopamina promijeni, osoba razvija poremećaj pažnje i hiperaktivnost (ADHD), poremećaj karakteriziran nesposobnošću koncentracije, nepažnjom i/ili impulzivnošću. Između dopaminskih receptora, njegovih nositelja i ADHD-a postoji neka vrsta odnosa na genetskoj razini. Ovaj odnos je najizraženiji kod uzimanja lijekova za liječenje ADHD-a. Najučinkovitiji lijekovi u ovom slučaju su psihostimulansi poput metilfenidata (Ritalin, Concerta) i amfetamina (jer ti lijekovi povećavaju razinu dopamina i norepinefrina u mozgu). Ovisnost o drogama Tijekom formiranja ovisnosti o drogama (od određenog lijeka ili lijeka) u nucleus accumbens dolazi do promjene ekspresije gena, što zauzvrat utječe na neurotransmisiju dopamina. Najvažniji čimbenici transkripcije odgovorni za ove promjene su ΔFosB, ciklički adenozin monofosfat (cAMP), proteinski element koji aktivira cAMP odgovor (CREB) i nuklearni faktor kappa-bi (NFκB). Najznačajniji čimbenik je ΔFosB, budući da su njegove “rezerve” (velike) u nucleus accumbens neophodne za ispoljavanje većine adaptivnih reakcija mozga kod ovisnosti o drogama; Ovaj faktor odgovoran je za stvaranje ovisnosti o mnogim drogama, uključujući kanabinoide, kokain, nikotin, fenciklidin i analogne amfetamine. Transkripcijski faktor ΔJunD izravni je antagonist ΔFosB. S povećanjem razine ΔJunD u nucleus accumbens, adaptivne reakcije ovisnosti mozga (koje se opažaju u kroničnoj ovisnosti o drogama) djelomično ili potpuno nestaju (blokira ih faktor ΔFosB). Štoviše, ΔFosB regulira bihevioralne reakcije na prirodne nagrade mozga (ukusna hrana ugodnog mirisa, seks i tjelesne vježbe ). Budući da prirodne "nagrade" induciraju ΔFosB faktor, poput lijekova, redovitim primanjem takvih "nagrada" čovjek se navikne na njih i treba ih sve više i više (kako bi zadovoljio svoje potrebe). Inhibitori ΔFosB (lijekovi koji blokiraju ovaj faktor) uspješno se koriste za liječenje ovisnosti o drogama i srodnih poremećaja. Bol Znanstvenici su pokazali da je dopamin uključen u procese povezane s boli na različitim razinama CNS-a, uključujući leđnu moždinu, periakveduktalnu sivu tvar (PAG), talamus, subkortikalne jezgre i prednji cingularni korteks. Stoga, kada se razina dopamina smanjuje, pojavljuju se osjećaji boli (to se često događa u pozadini Parkinsonove bolesti). Anomalije dopaminergičkog prijenosa karakteristične su za takve neugodne bolesti kao što su neurogeni glositis (sindrom pečenja usta), fibromijalgija i sindrom nemirnih nogu. Općenito, analgetski učinak dopamina posljedica je aktivacije D2 receptora; iznimka je zona RPPV, gdje se nakon aktivacije bolni osjećaji povlače nakon aktivacije D1 receptora, što je očito povezano s ekscitacijom neurona koji su uključeni u "inhibiciju prema dolje". Štoviše, nakon aktivacije D1 receptora u inzularnoj regiji cerebralnog korteksa, naknadni osjećaji boli postaju manje izraženi. Mučnina Mučnina i povraćanje uvelike su povezani s procesima u moždanom deblu poznatim kao zona okidača kemoreceptora. Sadrži veliku skupinu D2 receptora. Stoga lijekovi koji aktiviraju te receptore uzrokuju jaku mučninu. To uključuje lijekove koji se koriste za liječenje Parkinsonove bolesti, kao i druge agoniste dopamina kao što je apomorfin. Antagonisti D2 receptora (npr. metoklopramid) često su učinkoviti u ublažavanju mučnine. Psihoza Pretjerano aktivan dopaminergički prijenos obilježje je psihoze i shizofrenije. Pa ipak, podaci iz kliničkih studija koji povezuju shizofreniju s poremećenim metabolizmom dopamina u mozgu uvelike variraju (od proturječnih do negativnih), budući da je utvrđeno da je koncentracija HVA u cerebrospinalnoj tekućini bila ista i kod shizofreničara i kod zdravih kontrolnih skupina. Shizofrenici imaju povećanu dopaminergičku aktivnost, osobito u mezolimbičkom kanalu. Pa ipak, to je često popraćeno smanjenjem aktivnosti dopamina u drugom (mezokortikalnom) kanalu. Opće je prihvaćeno da su oba kanala odgovorna za različite simptome shizofrenije. Antipsihotici, uglavnom, djeluju na principu antagonizma u odnosu na dopamin, inhibirajući ga na razini receptora i time blokirajući neurokemijsko djelovanje proporcionalno dozi. Većina antipsihotika starije generacije, tzv. "tipični antipsihotici", djeluju na D2 receptore, dok djelovanje "atipičnih antipsihotika" cilja i na druge receptore (D1, D3 i D4), iako imaju manji afinitet prema dopaminskim receptorima. se.. Otkriće da droge poput amfetamina, metamfetamina i kokaina mogu povećati razinu dopamina za više od 10 puta, uzrokujući privremenu psihozu, dodatni je dokaz za to. Pa ipak, mnogi lijekovi koji nemaju nikakve veze s dopaminom također mogu uzrokovati i akutnu i kroničnu psihozu. Antagonisti NMDA receptora (ketamin i PCP) aktivno se proučavaju u pokušaju da se rekreiraju pozitivni i negativni simptomi shizofrenije. Dopaminergička disregulacija također se opaža u depresivnim poremećajima. U prošlosti su znanstvenici opsežno proučavali odnos između razine dopamina u krvi depresivnih ljudi i same depresije. Tijekom brojnih istraživanja znanstvenici su zaključili da depresivni ljudi imaju nižu razinu tirozina (prekursor dopamina) u plazmi, ventrikularnoj i lumbalnoj spinalnoj tekućini nego zdravi ljudi (kontrolna skupina). Autori jednog od tih eksperimenata mjerili su razinu homo-vanilijeve kiseline (glavnog metabolita dopamina u cerebrospinalnoj tekućini) kod osoba koje pate od depresije. Znanstvenici često koriste metodu polimeraze lančana reakcija s reverznom transkriptazom (RT-PCR), koja omogućuje određivanje ekspresije gena u određenim dopaminskim receptorima u cerebelarnoj amigdali; ovaj pokazatelj, u pravilu, povećan je kod osoba koje pate od depresije u odnosu na zdrave ljude. Načelo djelovanja popularnih antidepresiva također se temelji na transformaciji dopaminergičkih kanala. Mnogi antidepresivi uzrokuju povećanje izvanstaničnih razina dopamina u prefrontalnom korteksu štakora, kažu znanstvenici, ali učinci ovih lijekova na striatum i nucleus accumbens vrlo su različiti. To se može usporediti s elektrokonvulzivnom terapijom (ECT), koja povećava razinu dopamina u strijatumu mozga štakora stotinama puta. U novijim eksperimentima s glodavcima znanstvenici su primijetili da su depresivni obrasci ponašanja povezani s kvarovima u dopaminergičkom sustavu. Glodavci izloženi blagom kroničnom stresu imaju slabije razvijen odgovor izbjegavanja (opasnosti) i lošije postižu test prisilnog plivanja, što je povezano s aktivacijom dopaminergičkog mezolimbičkog kanala. Osim toga, depresivno ponašanje kod glodavaca često je posljedica neprepoznavanja u "društvu" i može se promijeniti na bolje kada se aktiviraju dopaminergički kanali. Štoviše, znanost poznaje slučajeve cijepanja dopamina u caudatusu i nucleus accumbens na pozadini stečene bespomoćnosti kod životinja. Prve simptome ublažavaju agonisti dopamina i antidepresivi, pod uvjetom da životinja još nije postala bespomoćna. Primijenjena biologija i evolucija Mikroorganizmi Znanstvenici nisu pronašli dopamin u arhejama, ali ga neke druge bakterije i cilijati iz roda Tetrachymene mogu sintetizirati. Što je najvažnije, neke bakterije sadrže homologe svih enzima koje životinje koriste za sintezu dopamina. Znanstvenici sugeriraju da životinje sintetiziraju dopamin uz pomoć bakterija, horizontalnim prijenosom gena (to se dogodilo u prilično kasnoj fazi evolucije, a vjerojatno je bilo posljedica simbioze bakterija s eukariotskim stanicama koje tvore mitohondrije. Životinje Gotovo sve višestanične životinje koriste dopamin za " komunikaciju "stanica među sobom. Znanost poznaje samo jedan slučaj otkrivanja dopamina u spužvama (spužvama), a njegova funkcija nije utvrđena; Pa ipak, znanstvenici su pronašli dopamin u živčanom sustavu mnogih vrsta s radijalnom simetrijom, uključujući žarnjake (meduze, hidre, koralje itd.). Sve ovo ukazuje da je od pamtivijeka (prije više od 500 milijuna godina, još u kambrijskom razdoblju paleozojske ere) dopamin obavljao funkciju neurotransmitera u živčanom sustavu živih organizama, posebice kralješnjaka, bodljikaša, člankonožaca, mekušci i neke vrste crva. Kod svih životinja dopamin utječe na pokretljivost. Kod dobro proučenog crva nematode Caenorhabditis elegans, dopamin usporava kretanje i potiče aktivnije traženje hrane. Kod planarija dopamin uzrokuje "spiralne" pokrete; on lišava pijavice sposobnosti plivanja, tjerajući ih da puze; itd. Kod mnogih kralješnjaka dopamin aktivira "funkcije" promjene obrazaca ponašanja i odabira odgovora (kao kod sisavaca). Osim toga, dopamin je sastavni dio sustava nagrađivanja mozga (kod svih životinja osim klase člankonožaca), a nedavne studije su pokazale da je dopamin (barem) posrednik "nagrada" u voćna mušica . Nematode, planarije, mekušci, crnotrbuša drozofila i kralježnjaci mogu se "istrenirati" da proizvode dopamin. Dugo se vremena smatralo (i smatra) da su člankonošci iznimka od ovog pravila, budući da kod predstavnika ove klase (kukci, rakovi, itd.) dopamin uzrokuje suprotan učinak, a posrednik sustava "nagrađivanja" u to je oktopamin (neurotransmiter kojeg nema kod kralješnjaka, ali po svojoj strukturi i svojstvima nalikuje norepinefrinu). Prema nekim izvješćima, sposobnost oktopamina da poveća apetit je posljedica aktivacije skupine dopaminergičkih neurona, koje prije jednostavno nisu mogli "dobiti". Samodostatna populacija stanica koje sintetiziraju dopamin pridonosi povećanju averzije uzrokovane reakcijom olfaktornih organa na mirise (isto se događa i kod sisavaca). Biljke Mnoge biljke (posebno jestive) sposobne su u određenoj mjeri sintetizirati dopamin. Najviše dopamina ima u bananama (u pulpi crvenih i žutih banana koncentracija dopamina je 40-50 milijunti dio mase samih plodova. Krumpir, avokado, brokula i prokulice također mogu sadržavati dopamin (1 milijunti dio ili više) ); u narančama, rajčicama manje od 1 ppm U biljkama se dopamin sintetizira iz aminokiseline tirozina (slično kao u životinja) Dopamin se metabolizira na nekoliko načina (nusprodukti ove reakcije su melanin i razni alkaloidi) Funkcije biljni kateholamini prilično su malo proučavani, no znanstvenici su dokazali da igraju ulogu u oblikovanju odgovora biljaka na vanjske čimbenike stresa, poput bakterijske infekcije, u nekim slučajevima igraju ulogu svojevrsnog "hormona rasta" i čine određene promjene u metabolizmu šećera tijelo zajedno s hranom ne može djelovati na mozak jer je onesposobljen sposobni prijeći krvno-moždanu barijeru. Ipak, mnoge biljke sadrže L-DOPA, metabolički prekursor dopamina. Najviše ga ima u lišću i mahunama biljaka iz roda Mukuna, posebice Mukune ljute (baršunaste bobe), koja je ljekovito sredstvo i vrijedan izvor L-DOPA-e. Još jedna biljka bogata L-DOPA-om je vrtni grah, od kojeg se dobiva konjski grah (također poznat kao "zeleni grah"). Pa ipak, koncentracija L-DOPA-e u samim bobama puno je niža nego u kori i drugim dijelovima biljke. Sjemenke grmova kasije i bauginije također sadrže značajnu količinu L-DOPA-e. Žućkasto zelena morska trava Ulvaria dark, koja je glavni "sastavni dio" "cvata vode", vrlo je bogata dopaminom (cca. 4,4% suhe težine proizvoda). Znanstvenici su dokazali da je dopamin u ovoj algi štiti od jela morskih biljojeda (zmija i izopoda). Tvar prekursor melanina Melanini su skupina tamno obojenih tvari koje se nalaze u mnogim živim organizmima. Zbog fizikalnih svojstava melanina, eksperimenti s njima su izuzetno rijetki (vrlo su teški), stoga su neki aspekti njihove biokemije slabo shvaćeni i predstavljaju "misterij" za znanstvenike. Po kemijskom sastavu vrlo su slični dopaminu, a postoji i specifična vrsta melanina poznata kao "dopamin-melanin", koja se sintetizira oksidacijom dopamina uz sudjelovanje enzima tirozinaze. Melanin, koji je odgovoran za tamni ton ljudske kože, je drugačijeg tipa: sintetizira se u kanalu u kojem L-DOPA, a ne dopamin, djeluje kao prekursorska tvar. Pa ipak, postoji mnogo dokaza da je sav "neuro-melanin" koji daje tamnu boju supstanci nigra u mozgu barem djelomično sastavljen od "dopamina-melanina". Melanin dobiven iz dopamina vjerojatno je prisutan iu drugim (barem nekoliko) bioloških sustava. Dio biljnog dopamina je prekursor "dopamina-melanina". Vjeruje se da su složeni segmenti na krilima leptira, kao i crne i bijele pruge na ličinkama insekata, posljedica nakupljanja "dopamina-melanina". Mehanizmi biokemijskih reakcija Po svojoj strukturi dopamin pripada razredu kateholamina i fenetilamina. Kao dio biološkog sustava, dopamin se sintetizira u stanicama mozga i nadbubrežnih žlijezda iz L-DOPA. U stanicama mozga spaja se s receptorima, nakon čega se oslobađa u obliku vezikula (sinoptički prijenos). Nakon toga se dopamin ili resorbira u presinoptičkom terminalu (za sekundarnu upotrebu) ili razgrađuje enzimima monoaminooksidaze ili COMT do stanja različitih metabolita. Biosinteza Dopamin se ne sintetizira u svim stanicama, najčešće u neuronima i stanicama srži nadbubrežne žlijezde. Metabolički put dopamina prikazan je u nastavku: L-fenilalanin → L-tirozin → L-DOPA → dopamin Kao što vidimo, izravni "prekursor" dopamina je L-DOPA, međutim, dopamin se može sintetizirati bez sudjelovanja njegovog prekursora: od esencijalnih aminokiselina fenilalanina i tirozina. Ove aminokiseline nalaze se u gotovo svim proteinskim namirnicama (tirozin je češći). Unatoč činjenici da se sam dopamin nalazi u mnogim namirnicama, on nije u stanju prevladati krvno-moždanu barijeru koja štiti naš mozak. Samo dopamin, koji se sintetizira u mozgu, može utjecati na središnji živčani sustav. L-fenilalanin ima oblik L-tirozina (uz sudjelovanje enzima fenilalanin hidroksilaze (PAH) i srodnih čimbenika - kisika (O2) i tetra-hidro-bioproteina (THBB). Zauzvrat, L-tirozin se pretvara u L -DOPA (pod djelovanjem enzima tirozin hidroksilaze (TH) i ko-faktora tetra-hidro-bioproteina (THBB), O2 i dvostrukog željeza (Fe2+). Kao rezultat, uz sudjelovanje enzima dekarboksilaze aromatskih L-aminokiselina (DALA; poznata i kao DOPA dekarboksilaza ( L-DOPA ima oblik dopamina. Sam dopamin često djeluje kao prekursor u sintezi neurotransmitera norepinefrina i epinefrina. Pod djelovanjem enzima dopamin-β-hidroksilaze (DBH) i povezanih čimbenika (O2 i L-askorbinska kiselina), dopamin poprima oblik norepinefrina, koji se pak pretvara u epinefrin (uz sudjelovanje enzima fenil-etanolamin-N-metil-transferaze (FNMT) i pratećeg faktora - S-adenozil-L-metionin a (SAM)). Treba napomenuti da se neki popratni faktori moraju sami sintetizirati prije ulaska u reakciju. U nedostatku (ili nedostatku) bilo koje od esencijalnih aminokiselina ili jednog ili drugog popratnog čimbenika, kasnija biosinteza dopamina, norepinefrina i epinefrina je oštećena. Pohranjivanje, izlučivanje i ponovna pohrana Unutar mozga, dopamin funkcionira kao neurotransmiter koji djeluje na gotovo isti način kao i drugi neurotransmiteri. Novosintetizirani dopamin transportira se iz citosola u sinoptičke vezikule (uz pomoć vezikularnog monoaminskog transportera - 2 (VMAP-2). Dopamin se nastavlja nakupljati u tim vezikulama dok ga one ne potisnu u sinoptičku pukotinu na jedan od dva načina : u pravilu, vezikularni akcijski potencijal "uzrokuje" da se vezikule oslobode svog sadržaja, koji se izravno "katapultira" u sinoptičku pukotinu (ovaj proces znanstvenici nazivaju egzocitozom ili izvanstaničnim procesom); međutim, ponekad dopaminski neuroni, kolokalizirani s TAAR1 receptorom, oslobađaju dopamin u sinapsu, poput amfetamina u prisutnosti potrebne količine endogenog fenetilamina. Jednom u sinapsi, dopamin se veže za dopaminske receptore, aktivirajući ih; ti su receptori koncentrirani ili u postsinoptičkim ciljnim stanicama ili na membrani same presinoptičke stanice iz koje se oslobađa dopamin (npr. kratki D2 auto-receptori). Nakon što je akcijski potencijal "ispaljen", molekule dopamina odmah se odvajaju od svojih receptora, nakon čega ih ponovno preuzima presinaptička stanica putem ponovne pohrane, čiji je posrednik ili transporter dopamina visokog afiniteta (DAP) ili monoaminski prijenosnik plazma membrane niskog afiniteta (PMAP) . Jednom u citosolu, dopamin se ponovno unosi u vezikule (uz sudjelovanje VMAP-2), što osigurava njegovo daljnje kretanje. Raspad Dopamin se razgrađuje na neaktivne metabolite pomoću kompleksa enzima: monoaminooksidaze (MAO), aldehid dehidrogenaze (ALDH) i katehol-O-metil-transferaze (KOMT), koji djeluju jedan za drugim. Izo-oblici MAO, MAO-A i MAO-B jednako su učinkoviti u ovom slučaju. Metaboliti: DOPHAL (3,4-dihidroksi-fenil-acetaldehid) DOPA (3,4-dihidroksi-fenil-octena kiselina) DOPET (3,4-dihidroksi-fenil-etanol, poznat i kao hidroksi-tirozol) MOFET ( 3- metoksi-4-hidroksi-fenil-etanol, također poznat kao homavanililni alkohol) 3-MT (3-metoksi-tiramin, djelomični agonist TAAR1 receptora) HVA (homo-vanilinska kiselina) Svi ovi metaboliti su intermedijeri reakcije osim MOFET i HVA, koje bubrezi filtriraju iz krvožilnog sustava, a zatim izlučuju iz tijela zajedno s mokraćom. Specifične metaboličke reakcije: Dopamin → DOPHAL (medijator - MAO) DOPHAL → DOFUA (medijator - ADGG) DOFAL → DOPET (medijator - aldoza reduktaza (pomoćni put izlučivanja) DOPA → HVA (medijator - COMT) DOPET → MOFET (medijator - COMT) Dopamin → 3-MT (medijator - KOMT) 3-MT → HVA (medijator - MAO) U većini područja mozga, uključujući striatum i subkortikalne jezgre, dopamin se deaktivira metodom ponovne pohrane iz transportera dopamina (DAT), nakon čega Međutim, dopamin se razgrađuje, u prefrontalnom korteksu ima premalo DAT proteina, pa dolazi do deaktivacije dopamina zbog ponovne pohrane iz transportera norepinefrina (NET), po svoj prilici u blizini norepinefrinskih neurona, nakon čega se dopamin cijepa na 3 -MT stanje (pod utjecajem COMT-a) DAT je brži i aktivniji transporter od NET-a: u miševa se razina dopamina u krvi postupno smanjuje, dok se poluvrijeme raspada cos Isporučuje 200 milisekundi od jezgre kaudatusa (put DAT) i 2000 milisekundi u PFC. Nerazdijeljeni dopamin ima oblik mjehurića (što je neophodno za daljnje kretanje). Kemijska svojstva Kemijski se molekula dopamina sastoji od katehinske strukture (benzenski prsten s dvije hidroksilne skupine sa strane) na koju je vezana jedna aminska skupina. Sam po sebi, dopamin je najjednostavniji katekolamin koji postoji (obitelj koja također uključuje neurotransmitere norepinefrin i epinefrin). U prisutnosti benzenskog prstena s vezanim aminima nastaje fenetilamin (brojni psihostimulansi pripadaju ovoj obitelji). Kao i većina amina, dopamin ima organsku bazu. Pri neutralnom ili kiselom pH, protoni se vežu za dopamin. Protonirani dopamin vrlo je topljiv u vodi i ima prilično gustu strukturu, iako se oksidira pod djelovanjem kisika ili drugih oksidansa. Pri alkalnom pH, dopamin gubi protone. U alkalnom obliku, dopamin je manje topiv u vodi, visoko reaktivan i lako oksidira. Budući da je ovisan o pH, kemijski i medicinski dopamin je u obliku dopamin hidroklorida, odnosno proizvodi se u obliku hidrokloridne soli, koja nastaje kada se dopamin spoji s klorovodičnom kiselinom. Suhi dopamin hidroklorid je bezbojni prah s malim granulama. Nakon otapanja u destiliranoj vodi dobiva se umjereno kisela i gusta otopina. Međutim, dopamin se ne spaja s alkalnim elektrolitima, poput otopine bikarbonatnog pufera, jer u toj kombinaciji on (dopamin) gubi svoja svojstva (deaktivira se). Oksidacija Kada uđe u tijelo, dopamin se u pravilu razgrađuje tijekom procesa oksidacije (enzim monoaminooksidaza djeluje kao katalizator. Ipak, dopamin ima sposobnost samooksidacije, odnosno izravno reagira s kisikom, što rezultira nastajanje kinona i raznih slobodnih radikala (nusproizvoda reakcije) U prisutnosti dvovalentnog željeza i drugih čimbenika dolazi do brže samooksidacije. Sposobnost dopamina da se samooksidira, nakon čega slijedi sinteza kinona i slobodnih radikala, čini ga snažnim staničnim toksinom, štoviše, znanstvenici su dokazali da ovaj mehanizam djelovanja dopamina uzrokuje desenzibilizaciju stanica (kao kod Parkinsonove bolesti i nekih drugih bolesti) Poli-dopamin U eksperimentu s adhezijskim proteinima školjkaša (2007.) znanstvenici su otkrili da mnogi Materijali, kada se stave u blago alkalnu otopinu dopamina, oblažu se slojem polimeriziranog dopamina, koji se često naziva polidopamin. Polimerizirani dopamin ulazi u spontanu reakciju oksidacije i zapravo je vrsta melanina. Sinteza obično uključuje reakciju dopamina s trometamolom (kao lužinom) u vodi. Struktura poli-dopamina je vrlo malo proučena. Polidopaminska prevlaka nastaje na površini predmeta različitih veličina, od nanočestica do velikih površina. Znanstvenici aktivno proučavaju svojstva i potencijalnu primjenu takvog premaza, te su uvjereni da će uskoro biti moguće koristiti ga za zaštitu predmeta i tvari od uništenja pod djelovanjem svjetlosti ili za proizvodnju ljuski (kapsula) lijekova. U sofisticiranijoj primjeni, polidopamin bi se mogao koristiti kao supstrat za biosenzore i druge biološki aktivne makromolekule. Povijest Dopamin su prvi put sintetizirali 1910. George Barger i James Evans u zidovima laboratorija Wellcome u Londonu (Engleska), 1957. Kathleen Montagu prva je otkrila dopamin u ljudskom mozgu. Dopamin je dobio ime kao monoamin, čiji je prekursor (tijekom Barger-Evensove sinteze) bio 3,4-dihidro-fenilalanin (levodopamin ili L-DOPA). Neurotransmitersku funkciju dopamina otkrili su 1958. godine Arvid Carlson i Niels-Eik Hillarp u kemijsko-farmakološkom laboratoriju Nacionalnog instituta za srce u Švedskoj. Godine 2000. Karlsson je dobio Nobelovu nagradu za svoja postignuća u fiziologiji i medicini, dokazujući da dopamin nije samo preteča norepinefrina (norepinefrina) i epinefrina (adrenalina), već i neurotransmiter.

Dopamin je dostupan kao bijeli kristalni prah, koji je visoko topljiv u vodi, a slabo u alkoholu. Kartonska pakiranja sadrže 5 ili 10 ampula volumena 5 ml. Za bolnice se proizvode velika pakiranja koja sadrže 250, 500 ampula.

farmakološki učinak

Dopamin je vazodilatator, hipertenziv, diuretik i kardiotonik. U visokim dozama lijek stimulira alfa-adrenergički receptori , u srednjim i malim beta-adrenergički receptori .

Diuretski učinak očituje se poboljšanjem sustavne hemodinamike. Lijek je u stanju stimulirati dopaminske postsinaptičke receptore u glatkom mišićnom tkivu bubrega i krvnih žila.

U malim dozama dopamin djeluje na dopaminske receptore, proširujući lumen cerebralnih, bubrežnih, koronarnih i mezenteričnih žila. Ovaj mehanizam djelovanja povećava diureza , povećava brzinu glomerularne filtracije, povećava bubrežni protok krvi .

Srednje doze mogu povećati minutni volumen krvi, uzrok inotropni učinak . Bilježi se povećanje koronarnog protoka krvi i povećanje potrebe miokarda za kisikom, što može dovesti do povećanja.

Farmakodinamika i farmakokinetika

25% primijenjene doze odmah se hvata posebnim neurosekretornim vezikulama. Kao rezultat hidroksilacije, norepinefrin . Djelomično aktivna komponenta prolazi krvno-moždana barijera prodire u organe i tkiva. 50% tvari veže se na proteine ​​plazme.

Katehol-O-metiltransferaza i monoaminooksidaza metabolizira u jetrenom sustavu do neaktivnih metabolita. Oko 80% izlučuje se kroz bubrežni sustav tijekom dana u obliku metabolita.

Indikacije za upotrebu

• kardiokirurgija: sindrom "niskog minutnog volumena srca";
• stanja šoka;
• arterijska hipotenzija;
• akutno kardiovaskularno zatajenje.

Kontraindikacije

• ventrikularna fibrilacija;
• feokromocitom.

Dopamin je kontraindiciran pri registraciji aritmije i istodobna terapija ciklopropanima, MAO inhibitorima, anesteticima (koji sadrže halogen).

Relativne kontraindikacije:

• ventrikularne aritmije;
• hipovolemija;
• stenoza ušća aorte;
• metabolička acidoza;
• tromboembolija ;
• hipertenzija u plućnoj cirkulaciji;
• hiperkapnija;

Nuspojave

Probavni trakt:

• dispepsija;
• povraćanje;
• mučnina.

Kardiovaskularni sustav:

• bolovi u prsima;
• kardiopalmus;
• nestabilnost krvnog tlaka;
• proširenje QRS kompleksa;
• poremećaji provođenja;
• aritmije (supraventrikularne, ventrikularne);
• vazospazam.

Živčani sustav:

• midrijaza;
• motorički nemir;
• anksioznost.

Ostale reakcije:

• piloerekcija;
• bronhospazam ;
• dispneja;
• poliurija;
• azotemija;
• nekroza koža(za kontakt s kožom).

Upute za primjenu dopamina (način i doziranje)

Upute za uporabu za odrasle

Lijek se primjenjuje samo intravenozno kapi, otapanjem 25 mg koncentrata u 125 ml otopine glukoze (ili omjer 200 mg / 400 ml). Brzina primjene je 1-5 µg/kg/minuti, koja se može postupno povećavati do 10-25 µg/kg/minuti. Vrijeme infuzije: od 2-3 sata do 1-4 dana (kontinuirano). Dnevna doza je 400-800 mg. Lijek počinje djelovati odmah, učinkovitost se gubi unutar 5-10 minuta nakon završetka postupka.

Odabir optimalne doze provodi se pod kontrolom elektrokardiograma i hemodinamskih parametara. U slučaju hipovolemičnog šoka dodatno se preporuča primjena plazma-supstituirajućih otopina. Kod registracije bilo kojeg oblika poremećaja ritma terapija se odmah prekida.

Upute za uporabu za djecu

Doza se izračunava prema shemi: 4-6 mcg / kg / minuti. Potrebno je započeti terapiju s minimalnim dozama, kontrolirajući opće stanje i reakciju tijela.

Trajanje terapije određuje se u tijeku liječenja na individualnoj osnovi. U medicinskoj praksi opisan je slučaj kontinuirane primjene lijeka tijekom 28 dana. Nakon stabilizacije stanja, dopamin se postupno poništava. Prije infuzije provjerite je li otopina bistra.

Predozirati

• dispneja;
• grč perifernih arterija;
• povećan krvni tlak;
• psihomotorna agitacija;
• ventrikularna ekstrasistolija ;
• tahikardija.

U slučaju poremećaja srčanog ritma daju se beta-blokatori. S povećanjem krvnog tlaka - alfa-blokatori.

Interakcija

Farmakološka nekompatibilnost se opaža u odnosu na alkalne otopine, tiamin, željezne soli, oksidirajuća sredstva.

Lijekovi koji pojačavaju simpatomimetički učinak dopamina:

• MAO inhibitori (prokarbazin, furazolidon, selegilin);
• adrenostimulansi;
• gvanetidin.

Diuretici pojačavaju diuretski učinak. Kardiotoksični učinak pojačava se istodobnom primjenom lijekova za opću anesteziju, metoksifluran, halotan, , triciklički antidepresivi.

Lijekovi čiji se hipotenzivni učinak smanjuje u liječenju dopaminom:

• Mecamylamine;
• Guanadrela;
• rauwolfium alkaloidi.

Može uzrokovati aritmije.

, ergotamin i metilergometrin pojačati vazokonstriktorski učinak i povećati rizik od razvoja gangrene i ishemije, maligne arterijske hipertenzije (u teškim slučajevima zabilježeno je intrakranijalno krvarenje).

Uz istovremenu terapiju bilježe se bradikardija i arterijska hipotenzija fenitoin. Moguća je zajednička terapija srčanim glikozidima.

Uvjeti prodaje

Potrebno je predočiti liječnički recept.

Uvjeti skladištenja

Najbolje prije datuma

posebne upute

Dopamin - što je to?

Ovo nije samo naziv lijeka, već i neurotransmiter , koji se sintetizira u citoplazmi neurona. nastaje iz i prekursor je norepinefrin . Neurotransmiter aktivno sudjeluje u radu živčanog sustava (i perifernog i središnjeg).

Wikipedia opisuje dopamin kao dio "sustava nagrađivanja" proizvodi se uglavnom s pozitivnim raspoloženjem i koristi ga mozak za konsolidaciju, popravljanje pozitivnih emocija. Agonisti dopaminskih receptora su

Tijekom trudnoće i dojenja

Mogućnost korištenja dopamina u trudnoća razmatrati od slučaja do slučaja kada je dobrobit za majku veća od mogućeg rizika za fetus. Nema podataka o prodiranju djelatne tvari u majčino mlijeko.